慢性阻塞性肺病患者急性加重期甲狀腺激素水平及影響因素分析

徐春燕 郭水根 沈 瑤

(復旦大學附屬浦東醫院呼吸科 上海 201399)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是常見的呼吸道疾病,與肺部對香煙、煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關,是以持續性氣流受限為突出表現的氣道肺臟疾病,發病率及死亡率均較高。COPD不僅局限于呼吸系統,還伴有其他全身炎癥反應、營養不良、BMI降低、神經系統(大腦能量新陳代謝改變)、骨骼肌萎縮、焦慮、抑郁及骨質疏松[1]等。研究表明,COPD對甲狀腺功能的影響主要表現為非甲狀腺疾病綜合征(non-thyroid disease syndrome,NTIS)[2]。NTIS表現為患者血清甲狀腺激素降低而促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)正常,臨床上無甲狀腺功能減退表現的一組綜合征,本文將探討重度COPD急性加重期患者甲狀腺功能水平及相關影響因素。

資 料 和 方 法

一般資料2016年1月至2017年1月因COPD急性加重入住復旦大學附屬浦東醫院呼吸科的198例患者作為急性加重組,同期因腹部擇期手術入住本院普外科的74例COPD穩定期患者作為對照組。研究方案經復旦大學附屬浦東醫院倫理委員會審批(批準號2016-M-6),所有研究對象納入研究前均簽署知情同意書。

全部272例病例均符合2016年GLOD指南[3]診斷標準。肺功能評估參照GOLD分級標準:1級(輕度):FEV1占預計值百分比≥80%;2級(中度):50%≤FEV1占預計值百分比<80%;3級(重度):30%≤FEV1占預計值百分比<50%;4級(極重度):FEV1占預計值百分比<30%或存在慢性呼吸衰竭。

檢查方法所有患者入院第1天測定血氣分析(吸氧狀態下),詢問吸煙史及入院前是否靜脈使用激素。入院第2天清晨空腹采靜脈血5 mL,分離出血清放于-20 ℃冰箱,使用放射免疫分析法測定血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、甲狀腺素(thyroxin,TT4)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)和TSH。采靜脈血3 mL,應用免疫熒光法測定全血C反應蛋白(C-reactive protein,CRP),記錄入院天數,采用美國JAGER肺功能測試儀檢測肺功能,COPD穩定期患者在入院3天內完成測試,198例急性加重期患者待病情穩定后出院前進行常規的肺功能(常規+支氣管擴張)測定,檢測指標包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、1 s用力呼氣容積(FEV1)。

結 果

急性加重組甲狀腺功能評價與正常參考值相比,急性加重組和對照組患者的血甲狀腺激素指標均存在不同程度的下降率(表1),其中急性加重組患者的TT3降低發生率明顯高于對照組(29.8%vs.13.5%,P<0.05),而兩組間TT4、FT3、FT4和TSH降低發生率差異則無統計學意義。

表1 急性加重組和對照組之間甲狀腺功能低下率的比較Tab 1 The comparison of thyroid hypofunction rate between AECOPD group and COPD group [n(%)]

FT3和TT3的影響因素相關性分析FT3與年齡、CRP和FVC呈負相關(P<0.05),與院外糖皮質激素使用史呈正相關(P<0.05);FT3和TT3與GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)指南肺功能分級、PaO2和PaCO2均無明顯相關性(P>0.05,表2和3)。

討 論

甲狀腺功能受下丘腦和垂體調節,甲狀腺-垂體-下丘腦構成一個系統性調節軸,在機體內共同發揮甲狀腺調節功能,當機體因感染、應激、創傷等多因素影響時,甲狀腺激素分泌出現異常,導致甲狀腺激素水平發生變化。COPD急性加重期患者與穩定期患者均有一定數量的甲狀腺功能減退率,并且表現為以FT3和TT3降低為主的甲狀腺功能低下,但急性加重組患者TT3低下率29.8%明顯高于穩定期患者的13.5%。劉涌等[4]對142例急性加重期及88例穩定期COPD患者的研究中也發現分別有23.9%的穩定期患者和40.1%的急性加重期患者存在非甲狀腺疾病綜合征[5]。我們的結果與此相符。TT3顯著下降顯示甲狀腺功能低下與年老、CRP、FVC、吸煙史和靜脈激素用藥史密切相關。

表2 急性加重組FT3的影響因素相關性分析Tab 2 Correlation analysis on the influence factors of FT3 in AECOPD group

GAH:Glucocorticoids application history.

表3 急性加重組TT3的影響因素相關性分析Tab 3 Correlation analysis on the influence factors of TT3 in AECOPD group

GAH:Glucocorticoids application history.

本研究發現急性加重期患者FT3和CRP呈負相關,感染可誘發機體產生和釋放一系列炎性因子,如IL-8及TNF-α等。已經有研究證實這些炎性因子能抑制T4脫碘形成T3[6],減少患者體內T3水平。CRP是急性感染的一個指標,血清水平越高提示感染或感染相關的炎癥反應越嚴重。CRP促進皮質醇的合成和釋放增加,體內皮質醇高水平可抑制TSH的釋放,同時也抑制外周組織中T4轉化為T3,最終導致血中FT3水平降低。

老年人全身各器官功能退行性變,甲狀腺組織也存在一定程度的萎縮和纖維化、炎癥細胞浸潤和濾泡形態學上的改變,甲狀腺合成和釋放甲狀腺激素的能力也呈下降趨勢[7]。此外,甲狀腺及肝臟組織中5’-脫碘酶的活性隨年齡增長而下降,而5-脫碘酶的活性則隨年齡增長而上升,這兩個酶活性的相反變化可能會導致FT3、TT3水平隨年齡增長而降低[8]。本研究中COPD患者多為高齡,甲狀腺功能已處于減退狀態,急性期加重了甲狀腺激素的消耗,故FT3和TT3進一步下降,這能解釋為何COPD急性加重期患者FT3水平與年齡呈負相關。

本研究發現COPD急性加重期甲狀腺素低下水平和糖皮質激素的應用呈正相關,靜脈使用激素的患者FT3降低更明顯。付穎瑜等[9]發現使用外源性糖皮質激素后,危重患者垂體TSH受到抑制,TT3和FT3較未使用激素者明顯降低。本文的結果與此相符。這可能與糖皮質激素抑制肝臟中5’-單脫碘酶活性,T4轉化為T3減少,另外糖皮質激素還加速T4在外周組織的降解。

本研究發現,COPD患者肺功能嚴重程度與甲狀腺激素水平異常有關。楊聲灼等[10]觀察到,在GOLD指南肺功能分級為3、4級的COPD患者中,血清TT3、FT3水平明顯降低,尤以4級下降更顯著,說明COPD患者T3水平越低,預后就越差。本文結果也支持這一點,表現為FT3與FVC呈正相關。周清等[11]發現TT3、FT3與FVC、FEV1、FEV1/FVC和FEV1%相關。COPD患者肺功能越差,急性加重期時缺氧、CO2潴留等越突出,組織缺氧、胃腸道淤血等因素進一步抑制外周組織將T4轉化為T3。

許多研究已證實FT3與PaO2呈正相關[12-13]。本研究血氣分析都在吸氧狀態下完成,不一定能反映缺氧與甲狀腺激素之間真實的相互關系,故表現為FT3、TT3與PaO2之間缺乏相關性,也與我院收治的大部分COPD患者為危重或高齡患者有關。患者難以在血氣分析時脫離吸氧狀態,確為本研究的缺陷,但也間接提示缺氧與甲狀腺功能低下的發生密切相關。

綜上所述,COPD常并發甲狀腺疾病綜合征,而急性加重期患者甲狀腺功能低下更明顯,受年齡等多因素影響,與COPD病情嚴重程度相關。血清甲狀腺激素水平可能有助于評價COPD病情嚴重程度及預后。