植物病理學領域蛋白乙酰化修飾研究進展

郭倩倩 楊倩倩 宋麗敏 梁文星

（青島農業大學植物醫學學院，青島 266109）

1 蛋白質乙酰化修飾概述及研究歷程

蛋白質乙酰化是蛋白翻譯后修飾的一種，包括組蛋白和非組蛋白的乙酰化修飾，是一種普遍存在的動態、可逆的蛋白質翻譯后修飾方式。它參與了包括轉錄調控、信號通路調控、蛋白質穩定性調控、細胞代謝和病原微生物感染調控等多個生理病理過程［1］。蛋白乙酰化分為乙酰化和去乙酰化兩個過程，分別由乙酰基轉移酶（Histone/Lysine acetyltransferase，HATs/KATs） 和去乙酰化酶（Histone/Lysine deacetylase，HDACs/KDACs） 協同調控完成。目前，已發現的植物乙酰基轉移酶有20多種，主要分為4個家族：（1）GNAT（Gcn5-related N-acetyltransferase）， 包 括4個 亞 家 族：GCN5、HAT1、HPA2和ELP3。該家族是目前研究較為清楚的乙酰基轉移酶，在植物中該家族在N端具有超過100個氨基酸的保守序列，C端存在一個bromodomain結構域［2］；（2）MYST，該家族成員眾多，結構多變，但是均具有高度同源的MYST結構域，該結構域中存在一個C2HC的鋅指結構，對HAT的酶活性有重要作用［3］；（3）p300/CBP，該家族成員眾多，在結構上具有富集半胱氨酸的HAT結構域、Znf-TAZ結構域和Znf-ZZ結構域，還有部分保守的PHD-ZnF 結構域［4-5］；（4）TAFII-250（TATA-binding protein-associated factor）家族，其功能主要是編碼TATA結合蛋白相關因子［6-7］。組蛋白去乙酰化酶可分為3類：（1）依賴于Zn2+存在的RPD3/HDA1家族，其家族同源性較高，N端的結構域保守性強，目前的研究表明RPD3/HDA1主要分布在細胞核與細胞質，參與生長發育和脅迫反應的調控；（2）NAD+依賴型的SIR2家族，具有高度保守性。大部分SIR2家族成員主要存在于核仁中，其功能非常廣泛；（3）植物所特有的HD家族，該家族在酵母和動物體內未發現，研究表明該家族蛋白主要定位于細胞核中［8-10］，可能參與了核仁染色質結構和功能的調控。

1964年，Allfrey等［11］提出真核生物組蛋白乙酰化作為一種蛋白質翻譯后修飾與基因的轉錄調控存在一定聯系。隨后的研究證實乙酰化的核心組蛋白存在于具有轉錄活性的染色質當中。2000年，Kouzarides［12］預測乙酰化修飾在生物體內和磷酸化修飾具有同等重要的地位。2006年，Kim等［13］首次在HeLa細胞和小鼠肝臟細胞線粒體發現乙酰化修飾。隨后的一系列研究結果表明，在多種真核與原核生物的蛋白質上存在乙酰化修飾，參與轉錄、新陳代謝、細胞信號轉導、細胞凋亡等多個過程。

鑒于蛋白質乙酰化的重要性，蛋白質乙酰化的檢測技術也不斷發展。乙酰化修飾的檢測技術與磷酸化相比有很大的不同，磷酸化檢測方式比較簡單，可以通過原位磷酸化標記和磷酸化特異性抗體等手段進行研究。對于乙酰化的研究方式則主要有質譜鑒定、特異性乙酰化抗體鑒定、標記底物為基礎的方法等。這些技術的發展為蛋白質乙酰化修飾的發現以及乙酰化修飾在生理與病理條件下所發揮的功能的研究起到至關重要的作用。隨著檢測技術的發展，許多非組蛋白的乙酰化修飾已經被鑒定，p53是第一個被發現的被乙酰化修飾的非組蛋白，其乙酰化位點存在于C端的DNA結合域，因此，乙酰化修飾能夠影響p53與目的DNA的結合［14］。P53的發現證明乙酰化修飾不僅存在于組蛋白中，也存在于非組蛋白中，為乙酰化修飾的研究開辟了新思路。

2 乙酰化修飾與植物抗病反應

在植物中，相對于組蛋白乙酰化研究，非組蛋白的乙酰化研究相對較少。Wu等［15］利用質譜分析在擬南芥（Arabidopsis thaliana）中發現了57個乙酰化蛋白存在64個修飾位點，這些非組蛋白的修飾能夠影響蛋白的功能。隨著越來越多的乙酰化蛋白的研究，調控乙酰化修飾的乙酰基轉移酶和去乙酰化酶也引起了人們的廣泛關注。這兩類酶廣泛參與了植物的生長發育的調控，包括種子發育［16］、根發育［17］、花發育［18］以及器官生長過程中細胞的增殖［19］和死亡［20-21］等。在植物的生長發育過程中，除了非生物脅迫（如寒冷、干旱等）外，還會受到病毒、細菌、真菌和昆蟲等生物的侵害。研究表明，乙酰化修飾不僅參與植物應對非生物脅迫的調控，也參與了植物應對生物脅迫的調控反應。

擬南芥中AtHDA19是組蛋白去乙酰化酶家族中第二亞家族成員，該基因的缺失突變體對灰葡萄孢（Botrytis cineara）的基礎防御顯著增強，抗病相關基因表達上調［22］。AtHDA19的功能缺失還能提高植株對丁香假單胞桿菌（Pseudomonas syringae）的抵抗能力，將HDA19敲除后水楊酸含量增加，與此同時病程相關蛋白PRs的含量升高，從而提高了擬南芥抵抗病原菌的能力［23］。還有研究表明，AtHDA19的過量表達能夠提高乙烯途徑關鍵因子的表達量，從而增強植物對病原菌的抗性［24］。擬南芥NBLRR蛋白RRS1-R的WRKY結構域能夠被青枯菌（Ralstonia solanacearum）的效應因子PopP2乙酰化，使RRS1-R不能與DNA結合，從而激活了RPS4介導的免疫反應［25］。丁香假單孢桿菌（P. syringae）效應因子HopZ3具有乙酰基轉移酶活性，它能夠乙酰化寄主植物RPM1免疫復合物的RIPK和RIN4，抑制受體介導的免疫反應［26］。李濤等［27］利用VIGS（Virus induced gene silencing）技術，以高抗青枯病‘LS189’和感青枯病‘Heinz1706’為研究對象分別沉默了番茄組蛋白去乙酰化酶家族中的SlHDA1、SlHDA3、SlHDA4、SlHDA6、SlHDA7、SlHDA8、SlHDA9、SlHDT1、SlHDT2、SlHDT3、SlSRT1 和SlSRT2，并接種青枯病病菌。結果發現SlSRT2和SlHDA6突變體在感病品種背景下發病率顯著降低，而SlHDT、SlHDA1和SlHDA9突變體提高了抗病品種的發病率，說明去乙酰化修飾參與了對青枯病的抗性反應［28］。Melo-Braga等［29］發現在小卷葉蛾侵染葡萄后，植物中20多個乙酰化位點發生變化，其中鈣結合蛋白的第95位賴氨酸乙酰化水平顯著升高。疫霉菌（Phytophthora）的效應因子PsAvh23能夠抑制大豆中ADA2-GCN5的結合，降低GCN5的酶活性，減弱對寄主植物H3K9的乙酰化，使防衛基因表達量下降，從而降低植物抵御病害的能力［30］。水稻特有的HD2家族成員HDT701能夠參與水稻的天然免疫反應，過量表達OsHDT701的水稻轉基因株系中組蛋白H4的乙酰化水平下降，對稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）抗性降低，相反，該基因沉默后，組蛋白H4的乙酰化水平升高，對稻瘟菌的抗性增強，說明HDT701能夠負調控水稻的免疫反應［31］。水稻的SIR2家族成員OsSRT702基因在水稻抗病過程中起到負調控作用，該基因沉默后植株體內的水楊酸含量升高，增強了水楊酸介導的抗病過程［32］。擬南芥SIR2家族成員中的AtSRT2基因受細菌性斑點病菌誘導下調，能夠抑制病原菌誘導基因EDS5的表達［33］。同時，研究表明該基因也參與了水楊酸介導的抗病過程［34］。這些結果表明蛋白乙酰化修飾參與了植物生物脅迫的調控反應。

3 植物病原菌的乙酰化研究

Ouidir等［35］總結了近年來細菌中乙酰化蛋白的研究進展，認為乙酰化蛋白參與多個新陳代謝、適應及致病過程。目前，多種生物體內的乙酰化蛋白已經被鑒定，包括大腸桿菌（Escherichia coli）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等。Yu等［36］利用納米技術-高效液相色譜與多級串聯離子阱聯用分析（nano-HPLC/MS/MS）技術在大腸桿菌（E.coli）中檢測到85個乙酰化修飾的蛋白，共125個乙酰化位點，大部分的乙酰化蛋白與代謝有關。青枯菌（R. solanacearum）的效應因子PopP2屬于半胱氨酸蛋白酶家族，與植物細胞核中RRS1-R相互作用，利用液相色譜/串聯質譜分析表明，PopP2具有乙酰基轉移酶活性，其酶活性的喪失會使病原菌侵染植物的能力發生改變［37］。丁香假單胞桿菌（P.syringae）HopZ3是YopJ家族的一個乙酰基轉移酶，其能夠乙酰化寄主植物RPM1免疫復合物的RIPK和RIN4，抑制受體介導的免疫反應，通過HopZ3介導的乙酰化作用，有利于病菌的侵染［38］。

目前，植物病原真菌中的乙酰化蛋白研究較少，但是已經有不少報道證實蛋白乙酰化與病原菌的致病力有密切關系。Sun［39］等利用質譜分析在稻瘟菌（M. oryzae）中鑒定到1 269個蛋白中存在著2720個乙酰化位點，對其進行功能預測分析發現，許多蛋白在菌絲的生長以及致病過程中起著重要作用。灰葡萄孢（B. cineara）是葡萄孢一個最大類群，寄主廣泛，對作物造成重大經濟損失，Lv等［40］對其賴氨酸乙酰化蛋白進行質譜分析發現954個蛋白中存在1 582個乙酰化位點，生物信息學分析表明乙酰化蛋白廣泛分布于病原菌細胞內，參與了翻譯、轉錄和次生代謝等幾乎所有的生物學過程。其中有6個已報道的與致病性相關的蛋白也存在著乙酰化修飾，這些結果表明，乙酰化修飾可能在灰葡萄孢的致病過程中起著關鍵性作用。Zhou等［41］在禾谷鐮刀菌（Fusarium graminearum）中鑒定到364個蛋白的577個乙酰化位點，發現10種與致病力或DON毒素生物合成相關的蛋白存在乙酰化修飾，包括4個轉錄因子，4個蛋白激酶和2個磷酸酶。Ding等［42］將稻瘟病菌（M. oryze）中有去乙酰化酶活性的TIG1敲除后發現，該突變體致病力完全喪失。將黃曲霉菌（Aspergillus flavus）中乙酰基轉移酶Rtt109敲除后發現，H3K56乙酰化水平顯著降低，敲除突變體致病力下降［43］。圓斑根腐病菌（Cochliobolus carbonum）HDC1與釀酒酵母（S. cerevisiae）中的組蛋白去乙酰化酶HOS2有同源性，將該基因敲除后，病菌的致病力顯著下降［44］。稻瘟菌（M. oryzae）中MoHAT1是釀酒酵母Hat1同源基因，該基因敲除突變體生長速率與產孢量明顯降低，侵染植物能力下降［45］，說明MoHat1參與調控了稻瘟菌的生長發育及其致病能力。有研究表明乙酰基轉移酶HAT參與了dicer-like2（dcl2）介導的轉錄反應調控，從而調節栗疫病菌（Cryphonectria parasitic）的 RNAi路徑［46］。另外，將稻瘟菌（M. oryzae）的Gcn5、Ada2、Ada3基因分別敲除后發現菌絲生長受到抑制，形成分生孢子的能力喪失，次生代謝產物含量下降，說明乙酰基轉移酶 Gcn5與Ada2和Ada3共同參與了稻瘟菌的菌絲生長、次生代謝以及分生孢子產生等過程［47］。此外，將大豆疫霉（Phytophthora sojae）的PsGCN5基因敲除后發現該突變體的侵染能力明顯降低［48］。以上研究均表明蛋白乙酰化修飾在植物病原菌侵染過程中起重要作用，其具體機制的探究對于病害防治具有重要意義。

4 生防菌的乙酰化研究

目前，植物病原菌的防治方法主要為化學藥劑，化學藥劑的長期使用導致許多病原菌產生抗藥性，并帶來一系列的環境及食品安全問題。生防菌的使用對于解決這一難題提供了方案。生防菌指的是能夠防治植物病害的一些有益微生物，對人畜無害并能夠改善環境，因此，對于生防菌的研究報道也是國際上的研究熱點。生防菌的種類很多，在生產上應用的主要是真菌和細菌。已有報道指出蛋白乙酰化修飾參與了生防菌防治真菌和細菌病害的過程。Kim等［49］在枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）中檢測到185個蛋白質的332個乙酰化位點。Lee等［50］在熾熱芽孢桿菌（Geobacillus kaustophilus）中檢測到114個蛋白的253個乙酰化位點。Liu等［51］

運用免疫親和純化和高效液相色譜質譜聯用方法在解淀粉芽孢桿菌（Bacillus amyloliquefaciens）中鑒定到了1254個蛋白質的3 286個乙酰化位點，占細菌蛋白數量的32.9%，對這些乙酰化蛋白進行分析后發現，大部分乙酰化蛋白參與了生防相關次生代謝物的調控。Liao等［52］在玫瑰孢鏈霉菌（Streptomyces roseosporus）中發現667個蛋白質中存在1 143個乙酰化位點，這些蛋白參與了鏈霉菌的許多的生物學過程和新陳代謝調控，說明乙酰化在鏈霉菌的生理過程中起到了至關重要的作用。

5 展望

桿菌中能夠催化去琥珀酰化，這一發現為尋找大腸桿菌中新的去乙酰化酶提供新思路。因此，新的乙酰基轉移酶和去乙酰化酶、乙酰化底物的鑒定，乙酰化蛋白在植物抗病反應中所起的作用，以及乙酰化如何調控植物病原菌的致病能力和生防菌的活性，都是值得人們進一步探究的問題。此外，在大腸桿菌中已發現非酶催化的乙酰化修飾［54-55］。該過程的研究仍處于起步階段，具體機制仍需要進一步的探索。蛋白質乙酰化是一種普遍存在且可逆的翻譯后修飾方式，它參與了幾乎所有的生物學過程。在植物病理學領域，目前的研究成果表明乙酰化不僅參與了植物的生長發育、逆境脅迫以及激素信號的應答反應，還參與調控病原菌的生長發育、致病過程以及次生代謝等多個生物學進程。但是該方面的研究仍存在一定的局限：一是目前乙酰化的研究主要集中于組蛋白乙酰化，對于非組蛋白研究較少，非組蛋白乙酰化修飾如何調控生物體的多個生物學過程的分子機制尚不明確；二是植物病理學領域乙酰化修飾的研究仍處于起步階段，在研究方法和成果上遠不及在高等動物和醫學中的研究。因此，綜合運用傳統的生物學、遺傳學和細胞生理學的研究方法，進一步揭示乙酰化蛋白的功能，尤其是病原菌與寄主植物互作過程中涉及的乙酰化修飾，將為今后開發病原菌靶向藥物提供新的方向。

隨著檢測技術的不斷發展與完善，酰化修飾的種類不斷增多。例如，butyllysine、proplonyllysine、crotonyllysine等均是近幾年來新發現的酰化修飾，這些修飾之間存在cross-talk。Peng等［53］發現Sirt5在體內和體外都能夠催化賴氨酸去琥珀酰化和去丙二酰化反應，這一發現首次證明了賴氨酸去乙酰化酶的非去乙酰化活性。研究人員發現CobB在大腸

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