活血清熱中藥聯合苯溴馬隆治療高尿酸血癥繼發痛風性關節炎療效及對血尿酸、DKK-1、TRAP-5b的影響

李勝酋，黃培同，林嘉茜，黃子冬

(廣西百色市人民醫院，廣西 百色 533000)

痛風是一類因嘌呤代謝異常、尿酸排泄障礙所誘發的，以血尿酸水平異常增高為主要特征的臨床癥候群；患者病情如未及時控制，可因尿酸鹽結晶及沉積導致關節出現急性炎癥，嚴重者甚至造成關節畸形及致殘[1]。對于高尿酸血癥繼發痛風性關節炎患者主要治療原則是降低尿酸水平，控制急性發作頻率及延緩病情進展[2]。目前西醫治療高尿酸血癥繼發痛風性關節炎主要采用糖皮質激素、免疫抑制劑等對癥干預，可部分改善相關癥狀體征，但毒副作用明顯，極易反復發作，無法達到控制病情的目的[3]。近年來隨著中醫藥在高尿酸血癥繼發痛風性關節炎治療方面相關研究深入，其在促進病情早期緩解、降低復發率及提高生活質量方面優勢已獲得眾多學者認可，為臨床治療提供了新的方向[4]。

2013年8月—2016年8月筆者觀察了活血清熱中藥聯合苯溴馬隆治療高尿酸血癥繼發痛風性關節炎療效及對血尿酸(UA)、Diekkopf-1(DKK-1)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)和相關炎性因子的影響，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時期收治高尿酸血癥繼發痛風性關節炎患者共150例，均符合《原發性痛風診斷和治療指南》[5]西醫診斷標準及《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中醫診斷標準，空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L，年齡18～75歲；排除入組前2個月應用研究相關藥物者，繼發性痛風、關節重度畸形、精神系統疾病者，藥物過敏者，妊娠哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機分為2組：對照組75例，男68例，女7例；年齡36～72(50.48±6.80)歲；病程1～16(10.82±2.36)年。觀察組75例，男66例，女9例；年齡34～74(50.81±6.87)歲；病程1～17(10.91±2.40)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法對照組給予苯溴馬隆(常州康普藥業有限公司生產，國藥準字H19990335，規格50 mg)口服，50 mg/次，1次/d；觀察組則在對照組治療基礎上加用活血清熱中藥治療，組方：黃柏30 g、萆薢30 g、土茯苓20 g、生薏苡仁20 g、蒼術20 g、赤芍20 g、地龍120 g、丹參20 g、牛膝20 g，每天1劑，早晚分服；2組治療時間均為1個月。

1.3觀察指標①依據《中醫病證診斷療效標準》[7]對疼痛、壓痛、腫脹及活動受限積分進行計算，分值0～3分，分值越高提示癥狀越嚴重。②治療前后分別采用磷鎢酸還原法檢測UA水平，采用魏氏法檢測ESR水平，采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-1β(IL-1β)、DKK-1和TRAP-5b水平。③治療1個月后參照文獻[7]制定療效評定標準。顯效：全身癥狀明顯減輕，關節功能基本恢復，癥狀體征積分減分超過70%；有效：全身癥狀有所減輕，關節功能改善，癥狀積分減少50%～70%；無效：未達上述標準。④隨訪3個月，記錄患者復發情況。

2　結　　果

2.12組治療前后癥狀體征積分比較2組治療后疼痛、壓痛、腫脹及活動受限積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后UA水平比較2組治療后UA水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后UA水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后癥狀體征評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2　2組治療前后UA水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后炎性細胞因子水平比較2組治療后ESR、IL-1β及IL-8水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后DKK-1和TRAP-5b水平比較2組治療后DKK-1和TRAP-5b水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3　2組治療前后炎性細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4　2組治療前后DKK-1和TRAP-5b比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.62組隨訪復發率比較觀察組隨訪復發2例(2.78%)，對照組復發10例(17.24%)，觀察組復發率顯著低于對照組(P<0.05)。

表5　2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

高尿酸血癥被認為是痛風性關節炎發生重要基礎，患者發病風險及病情嚴重程度與血尿酸水平呈明顯正相關[8]。流行病學報道顯示，目前世界范圍內痛風性關節炎發病率為1.5%～2.0%，其中男性發病風險為女性的5～8倍；同時痛風還是公認的心血管疾病和代謝綜合征發生獨立危險因素[9]。已有研究顯示，DKK-1和TRAP-5b在痛風性關節炎病情發生發展過程中發揮著關鍵作用[10]；DKK-1能夠有效抑制骨髓基質細胞分化為成骨細胞，降低成骨細胞水平，同時其還可影響Wnt3 a信號通路，刺激巨噬細胞集落刺激因子表達，提高NF-κB受體活化，進一步強化破骨細胞分化潛能，加速局部破骨進程[11]。而TRAP-5b則是一類由破骨細胞合成分泌的細胞因子，其血清水平可敏感反映機體骨質吸收程度[12]。

苯溴馬隆屬于苯駢呋喃衍生物，主要通過抑制尿酸鹽陰離子轉運蛋白1活性，降低腎近曲小管對于尿酸重吸收速率，進而達到降低血尿酸水平的目的；其是目前臨床常用治療高尿酸血癥及繼發疾病藥物之一，可在一定程度上減輕臨床癥狀體征，但需持續用藥方可避免遠期復發，且易誘發消化道反應、頭痛頭暈等多種不良反應[13]。

祖國傳統醫學將高尿酸血癥繼發痛風性關節炎歸于“痹證”“尿濁”范疇，認為該病發生與飲食不節、過食甘厚密切相關[14]；濕熱蘊結，血瘀阻絡，蘊遏化熱，久之則發為疼痛、漫腫之癥；濕熱、濁毒及血瘀為其病機根本之所在[15]；故中醫治療高尿酸血癥繼發痛風性關節炎當以活血化濁、清熱燥濕為主。本研究所用活血清熱中藥組方中黃柏解毒清熱，萆薢利濕化濁，土茯苓利水滲濕，生薏苡仁健脾清熱，蒼術燥濕祛風，赤芍散瘀活血，地龍破血逐瘀，丹參行血通絡，而牛膝則除濕止痛，諸藥合用可共奏活血瘀、清濕熱之功效。現代藥理學研究證實，黃柏水提取物可有效機體局部炎癥反應水平，拮抗模型大鼠足踝腫脹癥狀及增加排尿量[16]；薏苡仁能夠通過抑制XOD活性，降低尿酸前體轉化為尿酸速率，進而下調血尿酸水平[17]；而牛膝則具有縮短模型小鼠扭體反應時間和次數，降低關節腫脹程度和炎性滲出量等作用[18]。

本研究結果顯示，觀察組治療后疼痛、壓痛、腫脹及活動受限積分、UA、ESR、IL-1β、IL-8、DKK-1及TRAP-5b水平和隨訪復發率均顯著低于對照組，治療總有效率顯著高于對照組。提示活血清熱中藥聯合苯溴馬隆治療高尿酸血癥繼發痛風性關節炎可有效緩解相關癥狀體征，降低尿酸水平，抑制機體炎癥反應，下調DKK-1和TRAP-5b水平，并有助于降低遠期復發風險。

[參考文獻]

[1]曾學軍.《2010年中國痛風臨床診治指南》解讀[J].中國實用內科雜志,2012,32(6):438-441

[2]中華醫學會內分泌學分會.高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識[J].中華內分泌代謝雜志,2013,29(11):913-920

[3]Cocco G,Chu DC,Pandolfi S.Colchicine in clinical medicine.A guide for internists[J].Eur J Intern Med,2010,21(6):503-508

[4]楊保林,丁崗.芪桂痛風舒顆粒治療痛風性關節炎16例療效觀察[J].中國中藥雜志,2013,38(2):276-277

[5]中華醫學會風濕病學分會.原發性痛風診斷和治療指南[J].中華風濕病學雜志,2011,15(6):410-413

[6]國家中醫藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002:74-77

[7]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[S].南京:南京大學出版社,1994:144

[8]Terkeltaub R,Sundy JS,Schumacher HR,et al.The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis:results of a placebo-controlled,monosequence crossover,non-randomised,single-blind pilot study[J].Ann Rheum Dis,2009,68(10):1613-1617

[9]鄒和建,姜林娣.2012年美國風濕病學會痛風治療指南評析[J].內科理論與實踐,2012,7(6):458-460

[10] Li J,Sarosi I,Cattley RC,et al.Dkk1-mediated inhibition of Wnt signaling in bone results in osteopenia[J].Bone,2006,39(4):754-766

[11] Gavriatopoulou M,Dimopoulos MA,Christoula D,et al.Dickkopf-1:a suitable target for the management of myeloma bone disease[J].Expert Opin Ther Targets,2009,13(7):839-848

[12] Hallen JM,Alatalo SL,Ivaska KK,et al.Serum tartrate-resistant acid phosphatase 5 b is a useful marker for monitoring alendronatetherapy[J].J Bone Miner Res,2001,16(Suppl):S534-535

[13] 黃烽.痛風性關節炎的診治新進展[J].臨床藥物治療雜志,2003,1(4):14-17

[14] 沈維增,呂紅梅,謝崢偉,等.當歸拈痛湯治療急性痛風性關節炎臨床觀察[J].中國中醫急癥,2009,18(7):1072-1074

[15] 陳樹清,蔡友錦,周厚明,等.傷科八味散外敷配合四妙湯內服治療急性痛風性關節炎臨床療效觀察[J].中藥材,2012,35(8):1366-1368

[16] 徐濤.中藥黃柏的現代藥理作用研究[J].中國中醫藥咨訊,2010,34(2):111

[17] 吳巖,原永芳.薏苡仁的化學成分和藥理活性研究進展[J].華西藥學雜志,2010,25(1):111-113

[18] 李宗鍇,李電東.牛膝的化學成分和藥理作用研究進展[J].中國中西醫結合雜志,1998,23(12):756-758