類風濕關節炎用藥的“君臣佐使”概念

陳 永(綜述) 管劍龍(審校)

(復旦大學附屬華東醫院免疫風濕科 上海 200040)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的、慢性的自身免疫紊亂性疾病,導致關節的熱、腫、痛,最常累及腕關節和手關節,疾病進展可導致關節不可逆的畸形改變,疾病亦可累及身體其他部位,導致紅細胞下降[1]、間質性肺炎[2]、動脈粥樣硬化[3]等多個器官或系統損害。RA可進展為肢體功能缺失,多種并發癥(包括感染)甚至死亡[4]。RA患病率高,治療費用巨大,具有較高的致殘率和致死率。發達國家中0.5%～1%的成年人罹患RA[5],2010年全球約4.9萬人死于RA[6]。臨床過度治療及藥物不良反應需引起足夠的重視。

在臨床工作中處理RA患者僅依靠國內外指南不足以個體化解決問題。如何合理選擇用藥精準治療,有何指導原則？中醫學總結出“醫者用藥如治國”,安排藥物處方的“君臣佐使”地位,可供現代醫學借鑒。

“君臣佐使”的概念“君臣佐使”原指君主、臣僚、僚佐、使者四種分工不同的人物,現指中藥處方中各味藥的不同作用,最早出現于《神農本草經》,此后《黃帝內經》、《用藥珍珠囊》、《脾胃論》、《醫學啟源》、《醫學管見》等歷代醫家文獻也有論述,是中醫用藥處方的基本原則之一。

在中醫治療疾病的處方中,“君”藥針對疾病與證候起主要治療作用的藥物,體現了處方的主攻方向,藥力居方中之首;“臣”藥是輔助君藥加強治療主病和主證的藥物;“佐”藥的意義一是為佐助藥,用于治療次要兼證的藥物,二是為佐制藥,用以消除或減緩君藥、臣藥的毒性或烈性的藥物,三是為反佐藥,即根據病情需要,使用與君藥藥性相反而又能在治療中起相成作用的藥物;“使”藥是引導諸藥達患病臟腑及相關經絡、病位的藥物,其意義一是引經藥,引導方中諸藥直達病所的藥物,二是調和藥,即調和諸藥的作用,使其合力祛邪[8-9]。

“君臣佐使”原則在RA用藥中的應用改善風濕病情藥(disease modifying anti-rheumatic drug,DMARD)能夠阻止或延緩關節侵蝕,減緩滑膜炎癥,持久改善軀體功能,延緩病情進展[10]。根據2015年美國風濕病協會(ACR) RA治療指南,無論是早期RA還是確診RA的患者,無論疾病活動度是低度還是中高度的患者,初治均推薦單個DMARD,DMARD單藥治療復發或失敗時采用DMARD聯合或酌情加用激素及生物制劑[11]。可見DMARD是RA治療過程中起主要治療作用的藥物,為“君”藥。當DMARD單藥或聯合用藥后RA病情仍有復發時,則推薦使用低劑量糖皮質激素,當RA病情處于中高度活動度,屬于難治性RA,可酌情加用生物制劑。可見糖皮質激素和各種生物制劑是在DMARD的基礎上加強疾病的控制效果,屬于“臣”藥。

RA治療首選的DMARD是甲氨喋呤(methopterin,MTX),其治療RA的機制已逐漸被揭示,例如MTX可抑制潛在毒性物質(轉甲基作用物質)的生成;減少細胞內谷胱甘肽,從而改變細胞氧化還原反應狀態并減少巨噬細胞集聚和抑制其功能。MTX可呈劑量依賴性地影響中性粒細胞趨化性[12]。小劑量MTX可以通過抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸的降解升高腺苷水平,發揮抗炎作用。細胞及細胞外腺苷可結合腺苷A2受體,發揮下調TNF-α、 IFN 和 IL-6的作用[13]。可以認為MTX的治療作用是多個靶點的機制,當然其不良反應也很常見,以抑制葉酸合成最為常見和典型。使用MTX的患者在次晨常規預防性服用葉酸或亞葉酸可有效預防胃腸道不良反應、肝功能損害、貧血或白細胞下降[14-15],因此葉酸是MTX的“佐”藥。各種DMARDs及糖皮質激素等產生不良反應時,應停藥或佐以藥物規避。鑒于各種藥物普遍的胃腸道不良反應,以及在RA患者中消化性潰瘍(次要兼證之一)發生率是普通人群的2倍[16],推薦常規使用一種護胃藥物。

“使”藥的概念引入RA現代藥物治療方案中尚無明確的臨床用藥經驗和理論依據,本文暫不探討。

“君臣佐使”原則的優點

靈活用藥 中醫對待疾病病程蘊涵豐富的“陰陽論”及“易”(即變化)的認識。對疾病的“辨證論治”貫穿疾病診治的整個過程。RA患者在關節腫痛發作期加用糖皮質激素,或糖皮質激素在關節腔內注射可通過與單體或二聚體糖皮質激素受體結合,發揮抗炎作用以迅速緩解腫痛癥狀[17]。在疾病發作期,可以把激素看作“君”藥。鑒于RA并發癥較多,可累及呼吸、心血管、神經、肝腎和眼等各個系統和器官[5]。在特定時期并發癥對機體有更大威脅時,也就是“主癥”時,對相應并發癥采取的治療藥物成為“君”藥,而RA治療藥物為“臣”藥。運用“君臣佐使”原則指導患者的藥物治療,可以使用藥更加個體化,從而實現精準治療。

安全用藥 服用MTX期間需適量補充葉酸作為“佐”藥,服用激素期間應補充鈣劑及維生素D作為“佐”藥。采用DMARD治療期間應定期復查血常規和肝腎功能,生物制劑運用期間應預防感染[18],針對出現的各種藥物不良反應及時對抗或換藥停藥。

減少用藥 RA屬于發病率較高的慢性疾病,加之患者常伴有不同的合并癥,臨床藥物種類繁多。患者可能暴露于過度治療的風險之中。增加一種化學藥物攝入的同時也增加了藥物不良反應的風險。當同時服用超過5種以上的藥物時,臨床醫師或藥學專家可能難以說明藥物在人體內的代謝機制及相互影響機制。我們在臨床實踐中發現,運用“君臣佐使”原則指導RA及其他疾病用藥,不僅不增加藥物使用種類,相反常常能夠更有效減少用藥,促進臨床用藥安全。

結語對RA發病機制研究的深入,促進了該領域新藥的開發,提高了治療效果。當前的治療策略便能反映這一進步:RA一經診斷即積極干預,并通過對病情活動度的評估跟進治療方案以達到臨床緩解。在當前的傳統藥物或者生物制劑運用中仍然存在部分患者治療失敗,可靠的預后判斷指標、對治療反應及不良反應檢測仍不充分,持續穩定的緩解尚難以達到,患者常需要長期依賴藥物,心血管等系統累及仍面臨挑戰,RA人群的病死率高于健康人群[4]。所以在臨床干預RA工作中,應審慎、全面地了解RA患者個體情況及個體的“整體”觀,合理運用循證醫學臨床治療指南進行個體化治療。

傳承數千年的中醫學形象地將治國、兵法運用于醫學指導,形成特色的“君臣佐使”藥物配伍原則,這一原則亦可運用于現代醫學。本文通過將DMARD比作“君”藥,糖皮質激素、生物制劑等比作“臣”藥,對抗藥物不良反應的藥物如葉酸、保護肝胃、鈣劑等比作“佐”藥,將“君臣佐使”概念應用于RA治療,可根據患者的不同發病時期及合并癥的輕重緩急實現個體化靈活用藥,并深化對藥物常見不良反應的預防意識及干預意識;合理安排用藥,減少藥物使用以避免過度治療。

RA發病機制復雜,臨床可選藥種類物繁多,本文舉例說明了中醫概念的西醫運用。在根據藥物效力效用進行“君臣佐使”的劃分、“使”藥的現代醫學實質及“君臣佐使”原則減少臨床用藥等方面有待進一步經驗累積及臨床研究。

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