心臟超聲增強造影技術和使用安全性的更新

王 瑋(綜述) 沈學東 何 奔(審校)

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院心內科 上海 200127)

心臟超聲增強造影主要包括3個方面的內容:右心聲學造影,左心聲學造影(left ventricular opacification,LVO)和心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiograph,MCE)。LVO歷史最為悠久,其造影劑為生理鹽水震蕩而產生的氣泡或碳酸氫鈉與維生素B6混合而產生的二氧化碳,用于診斷或排除肺內或心內右向左分流。隨著科學技術的不斷進步和對新型診療技術的迫切需求,一種體積更微小、性質更穩定的造影劑被發明出來,憑借著其優秀的物理特性,配合新研發的超聲造影顯像技術,實現了LVO和MCE。這些心臟超聲增強造影技術從實驗室研究走向臨床應用之后,顯著提升了超聲心動圖在心血管疾病中的診療價值。

國外心臟超聲增強造影技術發展已經逐漸成熟,經歷了幾次指南修訂,逐漸規范了操作,更新了適應證和禁忌證,對突發事件的處理制定了完善的流程,相對而言,我國在這方面起步較晚,為了更快掌握這項技術,就要對造影劑特性、超聲造影新技術、使用安全性及操作技術要點有充分的認識,并且與時俱進,及時更新。

超聲儀器和微泡物理特性2001年以來,超聲儀器最重要的進展是LVO和心肌灌注造影劑(ultrasound contrast agent,UCA)的市場化。隨著造影劑微泡成分細節和物理特性的公布,2014年美國超聲心動圖協會(American Society of Echocardiography,ASE)頒布了有關超聲工作者實施超聲造影的指南,對微泡物理特性和超聲儀器的理解進行了更新[1]。在過去的十年,所有投入臨床使用的超聲設備都成功地采用了實時低機械指數(mechanical index,MI)技術,運用低MI諧波成像進行對比增強LVO。根據定義,MI<0.2為極低MI,MI在0.2～0.3為低MI,MI在0.3～0.5為中MI,MI>0.5為高MI。實時極低MI技術能夠提升左室腔和心肌內微泡的對比增強效果。雖然多數UCA并未被批準用于心肌灌注成像,但極低MI技術還是在多數臨床研究部門作為心肌灌注顯像,用于提高急診和門診負荷超聲試驗對冠心病的檢出以及心臟腫塊性質的診斷評價。另外,不同的供應商有不同的方法來提高心腔和心肌內造影微球的成像,如反向脈沖、功率檢波和對比脈沖序列[2-3]。

反向脈沖多普勒 反向脈沖多普勒(美國ATL公司研發,現被美國GE公司收購)是一種組織抵消技術,能克服心腔和心肌多個脈沖相位改變帶來的運動假象。雖然反向脈沖多普勒技術能提供強大的組織抑制,保留造影微泡存在部位的超聲顯像,并通過接收偶次諧波得到很高的分辨率,但會帶來明顯的衰減,特別是心尖切面心肌的基底段。

功率調制 功率調制(荷蘭Philips公司研發)是一種能在極低MI(0.05～0.2)條件下改善信噪比的技術,這項技術也是一種多脈沖抵消技術。超聲檢查時,每個脈沖的功率、振幅都是可變的,低功率脈沖產生線性回聲,稍高脈沖功率既從組織中產生線性回聲,也從微泡中產生非線性回聲,來自兩個不同脈沖(放大的低功率脈沖和稍高的脈沖)的線性回聲彼此相減,探頭僅顯示來自微泡的非線性脈沖。功率調制也檢測基波的非線性回聲,但不具有像反向脈沖那樣的分辨率和圖像質量。

對比脈沖序列 通過脈沖間相位和振幅檢波,聯合上述多脈沖技術的對比脈沖序列(德國SIEMENS公司研發)超聲顯像,能在低MI情況下,加強微泡非線性脈沖的活性,抵消來自組織的線性反應。對比成像能對每個特異性脈沖排序,在極低MI(<0.2)的情況下,以優良的分辨率實時評價LVO和MCE。與二維低MI諧波顯像比較,對比脈沖序列成像的優點是有更好的組織抵消和微泡增強對比效果。

諧波成像 心臟組織產生的諧波較微球要小得多。選擇性諧波接收器優先于心肌,接收從微球發出的信號(檢波),能夠充分顯示微球在心肌內的灌注。諧波成像近探頭處能量低,當聲波穿過組織時諧波能量增加。

聲波的振幅越大,轉換成諧波的能量越多。因為假象的聲壓水平較低,所以假象產生的諧波較少。來自肺、肋骨和皮膚的反射所含的諧波成分極少,來自組織深部的反射能量更低,如云霧狀和雜波反射假像。因此,采用諧波成像技術可以顯著提高聲學造影的圖像質量。

超聲造影劑 1968年首次報道,注射含吲哚靛綠(indocyanine)的生理鹽水進行心臟聲學造影。1984年,Feinstein等[4]率先用聲振的方法制作聲學造影劑。上述造影劑通過靜脈注入進入右房右室,由于氣泡直徑過大(50～90μm)不能通過肺毛細血管微循環,不能引起左室顯影,稱為右心造影劑。

20世紀90年代后,由于改變了造影劑中氣體的成分,出現了在體循環中能短期存在并能使心肌顯影的氟碳造影劑[5-6],被稱為左心造影劑。超聲微泡造影劑由含惰性氣體的內核(如全氟丙烷、六氟化硫)和穩定的外殼(如脂類、白蛋白或聚合物)在聲振的情況下制作完成[7]。與生理鹽水振蕩形成的氣泡不同,微泡直徑極小(1～8μm),可以通過肺毛細血管進入體循環。目前市場上此類造影劑組成上略有差異,不同國家采用不同的造影劑。第1代造影劑于20世紀末問世,如Levovist、Albunex,具有脂質外殼,內含空氣,微泡體積小可通過肺循環,但諧振能力及穩定性差,在體內持續時間短,不能獲得滿意的心肌顯影。第2代造影劑具有高分子氟碳氣體內核,比空氣溶解度低,具有穩定的脂質或聚合物外殼,在聲場中更穩定,并且在循環中持續時間更長[8],如Definity、Optison及Sonovue。第3代造影劑具有靶向作用,在第2代造影劑的基礎上,將藥物或有治療作用的復合物黏附于造影劑上,使其攜帶的基因片段進入靶體用以治療。

超聲造影劑的安全性超聲造影劑通過靜脈注射約20 s后即可使左側心腔顯影,隨后進入冠脈使心肌顯影,并在體內循環中持續存在3～5 min,然后破裂降解。一旦微泡被破壞,脂類外殼(如Definity)會通過脂肪酸代謝或通過網狀內皮系統代謝,內部的氣體則通過肺循環呼出[9]。

超聲造影劑對死亡率的影響 2007年,由于在注射Definity 30 min內先后出現了4例死亡病例,FDA對Optison和Definity的使用提出了新的黑框警告和禁忌證,但隨后調查人員并未發現死亡與使用超聲造影劑之間的確切聯系,因此FDA在2008年降低了警告級別。為了消除使用者的疑慮,Lisa等[10]回顧性分析研究證實,在使用或不使用超聲造影劑的兩組住院患者中,盡管造影劑組患者病情更重,合并癥更多,但兩組病例24 h內的死亡率無顯著差異(造影組0.42%vs.未造影組0.37%,P=0.60)。Michael等[11]得到相同的結論(造影組1.06%vs.未造影組1.08%,P=0.61),還意外發現當校正其他因素后,造影組的死亡率比未造影組低24%。在危重患者(包括心力衰竭、急性心肌梗死、心律失常、呼吸衰竭、肺栓塞、肺氣腫及肺動脈高壓)中,研究者發現接受超聲增強造影患者的死亡率并未增加(OR=1.18,95%CI:0.82～1.71,P=0.37)[12],造影組48 h內的死亡率比未造影組降低28%[13]。根據納入上千例接受Definity或Optison造影劑的文獻報道[14-16],威脅生命的反應罕見(<1/10 000),不應將這種極小概率的威脅視為不做造影的理由,有足夠的證據顯示造影劑的收益風險比足夠高,而且其風險較其他影像學檢查常用的造影劑更低。

超聲造影劑在心肺相關疾病或肺高壓中的安全性 最初的FDA推薦指出,如果患者存在不穩定的心肺相關疾病或肺高壓(pulmonary hypertension,PHT),需要在注射造影劑后30 min內監測生命體征和氧飽和度。一個Ⅳ期、開放標簽、非隨機、多中心研究評價了Definity對右室收縮壓正常(RVSP<35 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa,下同)或升高(RVSP>35 mmHg)患者的影響[17]。在30～60 s內緩慢推注Definity (10μL/kg)后10 mL生理鹽水沖洗,發現無論右室壓正常組還是升高組,造影劑對肺循環和體循環的血液動力學均無顯著影響。一項多中心研究納入1 513例接受Definity造影的受試者[18],平均年齡(69±14)歲,其中55%為男性,包括911例(60%)輕度PHT、515例(34%)中度PHT和87例(6%)重度PHT,結果發現不良事件的發生率極低(0.002%),其中大部分與Definity無關。一項大樣本的回顧性研究包括1 900例RVSP≥35 mmHg、414例(7%)≥50 mmHg和118例(2%)≥ 60 mmHg的受試者[19],無論是短期隨訪(≤72 h)還是長期隨訪(≤30天),心肌梗死或死亡的發生率均未增加,且造影相關不良反應的發生率與右室壓之間并未見關聯。因此,2011年FDA對黑框警告進行修訂,撤銷了對PHT患者需要監測的條款,認為PHT患者行超聲造影對評價右室壁的節段運動是有益的,但必須以極慢的速度滴注[20]。

超聲造影劑的過敏反應 超聲造影的過敏反應發生率約為1/10 000,考慮由微泡外殼而非IgE介導引起[21]。雖然發生率極低,但還是建議建立一套機制來協調超聲實驗室護士和醫師的配合,以便對這些威脅生命的急性反應能早期發現和有效處理。在造影劑使用前,經過心肺復蘇培訓的人員和所需設備要隨時做好準備,每位患者都應被列入急性反應的監測名單。所有的超聲實驗室都應備有造影劑的過敏測試盒,這些測試盒應和常用的造影材料放在一起。醫務人員要對這些測試盒進行維護,每個月要檢查測試盒的有效期。一旦發現過敏反應,護士應能針對患者的基本癥狀進行初步處理,并迅速報告上級醫師。支氣管痙攣引起的呼吸窘迫是最嚴重的癥狀,其他反應還包括休克、蕁麻疹、喉頭水腫和癲癇發作。

超聲造影劑的其他不良反應 背痛是Definity較常見的不良反應,但是這種癥狀產生的實際原因還在研究中。主流的假設是與補體介導相關的特異性反應,同樣的反應也可以發生在其他含有脂質可推注的造影劑。如果在使用造影劑的過程中發生背痛,應該停止注射,并監視生命體征。一般不需要進一步的治療,多數患者背痛可以在幾分鐘內自行緩解。造影劑的其他不良反應比較少見,包括頭疼、潮紅等。這些癥狀通常在終止造影劑注射后消失。

在卵圓孔未閉和先天性心臟病患者的安全性 FDA規定右至左分流是超聲造影劑使用的禁忌證。然而,卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)十分常見,發生率為35%[20]。文獻復習未能檢索到任何因使用超聲造影劑增加體循環栓塞危險(包括PFO)的報道[22]。因此,目前不認為通過PFO少量的右至左分流會增加造影劑使用的危險。在糾正或未被糾正的先天性心臟病患者中造影劑可安全用于評價右室和左室節段運動和心肌灌注[23]。

合理造影的關鍵步驟由于LVO與MCE檢查結果與操作者技術水平相關,為了確保造影檢查操作規范,減少人為因素差異,提出以下幾個要點:(1)在超聲儀器設置方面,使用極低MI (<0.2)實時超聲造影檢查模式,國內外指南均推薦使用心尖四腔心、兩腔心和三腔心切面進行觀察,因此聚焦點置于二尖瓣環水平(觀察心尖部而將聚焦點置于心尖水平除外),適當調節增益,保持圖像幀頻> 25 Hz。(2)在造影劑方面,為使造影劑中的微泡均勻分布,在注射前需充分震蕩,但切忌用力過猛破壞微泡而影響MCE的心肌顯像,輸注造影劑時不可過快,否則圖像容易出現聲衰減或聲影。(3)在圖像采集方面,一般靜脈注射后30 s左心室開始顯影,仔細觀察左心室內及從心尖至基底段心肌造影劑顯像是否均勻。如果左心室中段和基底段出現聲衰減或聲影,可減慢造影劑輸入速度,或使用“閃爍(Flash)”破壞微泡而改善情況,如果心尖部產生渦流,可能是MI設置過高或注射造影劑劑量不足,通過調低MI或補充注入造影劑消除渦流。當左心室顯像滿意且無聲衰時采集圖像,采集的連續動態圖像包括Flash前2個心動周期、隨后觸發Flash (MI 0.9)及其后15個心動周期的心肌再灌注圖像。

結語目前超造影檢查仍存在一些缺陷,如在某些節段容易產生偽影,定量分析尚未得到普遍認可等,但隨著聲學造影劑的不斷改進,超聲技術的日益發展和計算機圖像處理功能的加強,超聲造影增強檢查具有廣闊的發展前景。通過與多種影像學檢查手段結合,優勢互補,在心血管疾病的診斷、治療及預后判斷中將發揮更大的作用。

參 考 文 獻

[1] PORTER TR,ABDELMONEIM S,BELCIK JT,etal.Guidelines for the cardiac sonographer in the performance of contrast echocardiography:a focused update from the American Society of Echocardiography[J].JAmSocEchocardiogr,2014,27(8):797-810.

[2] LINDNER JR,DENT JM,MOOS SP,etal.Enhancement of left ventricular cavity opacification by harmonic imaging after venous injection ofAlbunex[J].AmJCardiol,1997,79(12):1657-1662.

[3] SEOL SH,DAVIDSON BP,BELCIK JT,etal.Real-time contrast ultrasound muscle perfusion imaging with intermediate-power imaging coupled with acoustically durablemicrobubbles[J].JAmSocEchocardiogr,2015,28(6):718-726.

[4] FEINSTEIN SB,TEN CATE FJ,ZWEHL W,etal.Two-dimensional contrast echocardiographyinvitrodevelopment and quantitative analysis of echo contrast agents[J].JAmCollCardiol,1984,3(1):14-20.

[5] FEINSTEIN SB,CHEIRIF J,TEN CATE FJ,etal.Safety and efficacy of a newtranspulmonary ultrasound contrast agent:initial multicenter clinical results[J].JAmCollCardiol,1990,16(2):316-324.

[6] PORTER TR,XIE F.Visually discernible myocardial echocardiographic contrast after intravenous injection of sonieated dextrose albumin microbubbles containing high molecular weight,less soluble gasses[J].JAmCollCardiol,1995,25 (2):509-515.

[7] POSTEMA M,VAN WAMEL A,TEN CATE FJ,etal.High-speed photography during ultrasound illustrates potential therapeutic applications of microbubbles[J].MedPhys,2005,32(12):3707-3711.

[8] SEOL SH,LINDNER JR.A primer on the methods and applications for contrast echocardiography in clinical imaging[J].JCardiovascUltrasound,2014,22(3):101-110.

[9] PLATTS DG,FRASER JF.Contrast echocardiography in critical care:echoes of the future?A review of the role of microsphere contrast echocardiography[J].CritCareResusc,2011,13(1):44-55.

[10] KUSNETZKY LL,KHALID A,KHUMRI TM,etal.Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent:results in 18,671 patients[J].JAmCardiolColl,2008,51(17):1704-1706.

[11] MAIN ML,RYAN AC,DAVIS TE,etal.Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent(multicenter registry results in 4 300 966 consecutive patients)[J].AmJCardiol,2008,102(12):1742-1746.

[12] EXUZIDES A,MAIN ML,COLBY C,etal.A retrospective comparison of mortality in critically ill hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent[J].JACCCardiovascImaging,2010,3(6):578-585.

[13] MAIN ML,HIBBERD MG,RYAN A,etal.Acute mortality in critically ill patients undergoing echocardiography with or without an ultrasound contrast agent[J].JACCCardiovascImaging,2014,7(1):40-48.

[14] DOLAN MS,GALA SS,DODLA S,etal.Safety and efficacy of commercially available ultrasound contrast agents for rest and stress echocardiography:a multicenter experience[J].JAmCollCardiol,2009,53(1):32-38.

[15] HERZOQ CA.Incidence of adverse events associated with use of perflutren contrast agents for echocardiography[J].JAMA,2008,299(17):2023-2025.

[16] WEI K,MULVAQH SL,CARSON L,etal.The safety of definity and optison for ultrasound image enhancement:a retrospective analysis of 78,383 administered contrast doses[J].JAmSocEchocardiogr,2008,21(11):1202-1206.

[17] WEI K,MAIN ML,LANG RL,etal.The effect of definity on systemic and pulmonary hemodynamics in patients[J].JAmSocEchocardiogr,2012,25(5):584-588.

[18] WEVER-PINZON O,SUMA V,AHUJA A,etal.Safety of echocardiographic contrast in hospitalized patients with pulmonary hypertension:a multi-center study[J].EurHeartJCardiovascImaging,2012,13(10):857-862.

[19] ABDELMONEIM SS,BERNIER M,SCOTT CG,etal.Safety of contrast agent use during stress echocardiography in patients with elevated right ventricular systolic pressure:a cohortstudy[J].CircCardiovascImaging,2010,3(3):240-248.

[20] VAN DEN BOSCH AE,MEIJBOOM FJ,MCGHIE JS,etal.Enhanced visualization of the right ventricle by contrast echocardiography in congenital heart disease[J].EurJEchocardiogr,2004,5(2):104-110.

[21] KELLER MW,SEGAL SS,KAUL S,etal.The behavior of sonicated albumin microbubbleswithin the microcirculation:a basis for their use during myocardial contrast echocardiography[J].CircRes,1989,65(2):458-467.

[22] PARKER JM,WELLER MW,FEINSTEIN LM,etal.Safety of ultrasound contrast agents in patients with known or suspected cardiac shunts[J].AmJCardiol,2013,112(7):1039-1045.

[23] KUTTYS,OLSON J,DANFORD CJ,etal.Ultrasound contrast and real-time perfusion in conjunction with supine bicycle stress echocardiography for comprehensive evaluation of surgically corrected congenital heart disease[J].EurHeartJCardiovascImaging,2012,13(6):500-509.