甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性探討

王 猛 ，魏 璽 ，鄭向前 ，高 明

（1.天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津300060；2.天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院超聲診療科,天津300060）

根據(jù)WHO的定義，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC） 是指最大直徑≤1cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）[1]。近年來世界范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，其中PTMC的發(fā)病率也增加迅速[2]。其原因可能是隨著影像學技術(shù)如B超、CT及細針穿刺技術(shù)的發(fā)展，PTMC的檢出率遞增。有研究顯示，PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達24%～64%[3-4]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響局部復發(fā)及預(yù)后的重要因素[5]。但有報道指出頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對PTMC患者的死亡率并無影響[6]。目前，對于PTMC患者的術(shù)式選擇和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理方式，尚未達成統(tǒng)一。本研究擬分析PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素，為臨床規(guī)范處理PTMC提供幫助。

1　材料與方法

1.1臨床材料選取2015年12月-2016年12月首次就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的PTMC患者為研究對象。病例納入標準：初治，經(jīng)術(shù)后病理確診為PMTC，手術(shù)方式為腺葉+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。病例排除標準：合并其他類型甲狀腺癌，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌，多灶PTMC中存在≥1cm的結(jié)節(jié)。經(jīng)篩選共有413例符合要求，其中189例行單側(cè)腺葉及峽部切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，224例行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的范圍上界至舌骨下緣，下界達胸腺，外側(cè)界為頸動脈鞘內(nèi)側(cè)緣，包括氣管旁、氣管前和喉前淋巴結(jié)。所有患者均在有效保留喉返神經(jīng)功能和甲狀旁腺的情況下行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2統(tǒng)計學分析采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析。單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異具有高度統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1患者特點 413例行腺葉+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的PTMC患者中，男性110例（26.6%）、女性303例（73.4%），男女比例約為 1∶2.8；年齡 9～80 歲，平均年齡43歲，其中年齡＜45歲266例（64.4%），≥45歲147例（35.6%）。腫瘤直徑≤5 mm138例（33.4%），＞5 mm 275例（66.6%）。腫瘤位于甲狀腺峽部、上極、中部、下極者分別為19例（4.6%）、123例（29.8%）、99例（24.0%）、172例（41.6%）。413例患者中，多灶性、包膜侵犯、合并橋本甲狀腺炎患者所占比例分別為68.3%（282例）、54.7%（226例）、2.9%（12例）。所有病例中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為57.9%（239例）。術(shù)后并發(fā)暫時性低鈣血癥38例（9.2%），并發(fā)暫時性聲音嘶啞10例（2.4%），均在術(shù)后3～6月恢復正常。本研究中包膜侵犯為肉眼下侵及甲狀腺被膜，合并橋本甲狀腺炎的病例均經(jīng)病理證實（表1）。

表1　413例PTMC患者臨床病理特征Tab 1 Clinicopathological characteristics of 413 patients with papillary thyroid microcarcinoma

2.2中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素413例PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性、包膜侵犯等相關(guān)，單因素分析顯示，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞5 mm、腫瘤位于甲狀腺下極、多灶性、包膜侵犯等是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；關(guān)于橋本甲狀腺炎與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)當合并橋本甲狀腺炎時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，可見合并橋本甲狀腺炎與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)，但結(jié)果并無統(tǒng)計學意義（P=0.374），這可能與本組病例合并橋本甲狀腺炎者數(shù)量較少有關(guān)（表2）。

表2　PTMC癌患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of central compartment lymph node metastasis in patients with PTMC

為進一步驗證這些影響因素的可靠性，將性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性、包膜侵犯等因素納入Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。而性別、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性等并無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3　PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of central compartment lymph node metastasis in PTMC

3　討論

近年來由于高分辨率超聲以及超聲引導下細針穿刺技術(shù)的廣泛應(yīng)用，PTMC的檢出率逐年增高[7]。一項在2014年發(fā)布的全球癌癥報告指出，在新發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌病例中有超過50%為PTMC[8]。盡管現(xiàn)在認為大多數(shù)PTMC病程進展緩慢、預(yù)后較好，但在確診時仍有部分患者已發(fā)生中央?yún)^(qū)甚至側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究顯示，PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達24%～64%[3-4]，本研究顯示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為57.9%，與以往文獻報道一致。目前已知，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PTMC預(yù)后的最重要因素，但有報道指出頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對PTMC患者的死亡率并無影響[6]。因此，目前對于PTMC患者是否需要常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃仍然爭論不休。本研究回顧性分析413例PTMC患者臨床病理資料，篩選出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。單因素分析顯示，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞5 mm、腫瘤位于甲狀腺下極、多灶性、包膜侵犯等特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性（P＜0.05）；多因素分析顯示，年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.01）。

在PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的研究中，許多研究都注意到了男女性別組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的差別。有研究發(fā)現(xiàn)不僅男性較女性患者有明顯升高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，而且多因素分析顯示男性是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[9]。但Park等[10]并未發(fā)現(xiàn)男性PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較女性有明顯升高。本研究顯示男性患者較女性患者易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.007）。45歲的年齡界限，被廣泛的用作評價預(yù)后的指標。Mao等[11]研究報道年齡＜45歲是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡＜45歲組較≥45歲組更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。

腫瘤直徑是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素研究中的一個重點。Xiang等[12]研究發(fā)現(xiàn)PTMC患者腫瘤直徑＞5 mm者較≤5 mm者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但又有研究[9]認為將7 mm作為節(jié)點更合適，且顯示腫瘤直徑≥7 mm者較＜7 mm者，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。本研究結(jié)果顯示腫瘤直徑＞5 mm組較≤5 mm組更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。關(guān)于腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前仍無定論。Hunt等[13]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)位于甲狀腺上極的患者較易出現(xiàn)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Xiang等[12]認為當腫瘤位于甲狀腺中部時，其中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率均增高。本研究發(fā)現(xiàn)當腫瘤位于甲狀腺下極時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

腫瘤多灶性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究中的另一個重點。在Zhou等[9]的研究中通過多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤多灶性是PTMC患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。Yang等[14]研究同樣發(fā)現(xiàn)腫瘤多灶性是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影響因素。本研究同樣顯示PTMC多發(fā)病灶較單發(fā)病灶更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。腫瘤侵犯甲狀腺包膜或腺體外組織是另外一個可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險因素。So等[15]研究顯示，腫瘤侵犯包膜的患者較未侵犯包膜者有更高的中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。同樣有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并包膜侵犯的甲狀腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率遠高于無包膜侵犯的甲狀腺癌，且伴有包膜侵犯者更容易合并多灶[16]。而后在Pisanu等[17]的研究中，通過多因素分析進一步表明包膜侵犯是PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P=0.002）。

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎又稱橋本甲狀腺炎。有關(guān)慢性淋巴性甲狀腺炎的發(fā)病機制與PTC的聯(lián)系目前仍有爭議。以往研究[18]報道慢性淋巴細胞性甲狀腺炎因為慢性淋巴細胞的浸潤以及抗體的釋放，對甲狀腺癌的病程進展有一定的抑制作用，起到了預(yù)防性的保護作用，使甲狀腺癌不易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復發(fā)的情況。本研究表明當合并橋本甲狀腺炎時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，但結(jié)果并無統(tǒng)計學意義，有待進一步研究。

目前對于PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理方式存在諸多爭議。本研究發(fā)現(xiàn)年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，建議對具備年齡＜45歲、包膜侵犯等特征的PTMC患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

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