核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的應用與療效

楊紅潔　戴靜毅

[摘要] 目的 評價恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）治療乙型肝炎后肝硬化的臨床療效。方法 方便選取該院2016年1—6月收治的100例乙型肝炎后肝硬化患者隨機分為A、B兩組（各50例），A組給予ETV 0.5 mg/d，B組給予TDF300 mg/d，對比兩組服藥0、3、6、9、12個月的病毒載量情況、血清生化指標。結果 治療3，6，9，12個月后HBV DNA數量均得到明顯改善（P<0.05）、Child-Puch評分明顯降低（P<0.05）、HBeAg轉陰率明顯升高（P<0.05）、ALT水平明顯降低（P<0.05）。組間對比，治療6、9、12個月后，B組患者的HBV DNA數量分別為（3.99±1.24）、（3.42±1.14）、（2.98±0.98）Log10拷貝/mL，明顯低于恩替卡韋（ETV）治療A組（P<0.05）；治療9、12個月后B組患者的Child-Puch評分分別為（7.2±1.4）分、（6.8±1.3）分，明顯低于A組（P<0.05）；HBeAg轉陰率分別為26%、32%，顯著高于A組（P<0.05）；治療6個月后B組患者的ALT水平為（54.34±18.64）μL，明顯低于A組（P<0.05）；經過12個月的治療后，A組不良反應發生率（22%）顯著高于B組（8%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論 ETV、TDF核苷類藥物治療乙型肝炎后肝硬化臨床療效顯著，且TDF效果優于ETV。

[關鍵詞] 核苷類藥物；乙肝肝硬化；病毒載量情況；血清生化指標

[中圖分類號] R512 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）01（c）-0121-03

[Abstract] Objective This paper tries to evaluate the clinical efficacy of entecavir （ETV） and tenofovir （TDF） in the treatment of post-hepatitis B cirrhosis. Methods 100 cases of hepatitis B of patients with liver cirrhosis in this hospital were treated from January 2016 to June 2016 were randomly divided into group A， B（each with 50 cases）， group A was given ETV 0.5 mg/d， group B was given TDF300 mg/d， 0， 3， 6， 9， 12 months of viral load， serum biochemical indexes of the two groups were compared. Results After 3， 6， 9， 12 months treatment， HBV DNA were significantly improved（P<0.05）， Child-Puch score was significantly lower （P<0.05）， HBeAg negative rate was significantly increased（P<0.05）， ALT levels were significantly lower（P<0.05）； according to the comparison between the two groups， the number of 6， 9， 12 months after treatment of HBV DNA （TDF） treatment in group B was （3.99±1.24），（3.42±1.14）， （2.98±0.98） Log10 copg/mL， significantly lower than that of entecavir（ETV） treatment in group A（P<0.05）； group B of Child-Puch score 9， 12 months after treatment was （7.2±1.4）points，（6.8±1.3）points， lower than that of A group（P<0.05）， the negative rate of HBeAg was 26% and 32%，significantly higher than that of group A（P<0.05）； After 6 months of treatment， the ALT level of group B was（54.34±18.64）μL， significantly lower than that of group A（P<0.05）； after 12 months of treatment， the incidence of adverse reactions in group A （22%） was significantly higher than that of group B（8%）（P<0.05）， with statistical significance. Conclusion The clinical efficacy of ETV， TDF nucleoside drugs in the treatment of post-hepatitis B cirrhosis is significant， and TDF is better than ETV.

[Key words] Nucleoside drugs； Hepatitis B cirrhosis； Viral load； Serum biochemical indicators

乙型肝炎是由HBV引起的臨床常見傳染性疾病，且HBV病毒會在體內長期存在，大約有1/3的可能會發展成慢性肝炎，進而發展成肝癌、肝硬化等。國內發病率雖然僅僅有7%左右，但是由于我國的龐大人口基數，所以乙肝表面抗原攜帶者并不少見。該病伴發肝硬化會引發多種并發癥，嚴重威脅到患者生命安全，且目前臨床診療效果并不太理想，病死率也很高。有學者認識到核苷類藥物可以有效清除患者機體內攜帶的乙肝病毒。研究發現HBV持續性復制會明顯加重肝臟纖維化，繼而增加炎癥反應，是慢性乙肝患者發展成肝硬化的重要影響因素[1-3]。該研究對該院2016年1—6月收治的100例乙型肝炎后肝硬化患者進行研究，以期為臨床診治提供參考，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的100例乙型肝炎后肝硬化患者隨機分為A、B兩組（各50例）。A組：男26例、女24例，年齡區間23-60歲，平均（42.57±6.19）歲；乙肝病程5～25年，平均（15.23±4.98）年。B組：男23例、女27例，年齡區間25～60歲，平均（43.72±6.66）歲，乙肝病程4.5～26年，平均（15.64±5.72）年。兩組在一般資料上差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準[4]：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》標準，符合失代償期肝硬化診斷標準，出現肝功異常合并門靜脈高壓等；②HVB DNA載量>105/mL，HBeAg陽性或HBeAb陽性、HBsAb陽性。

排除標準：①其他類型肝炎感染、人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性、膽汁淤積性肝病；②心肝腎功能不全者；③合并糖尿病、心血管疾病。

1.3 方法

兩組患者給予常規利膽、護肝等綜合治療，A組給予ETV（國藥準字H20100064） 0.5 mg/d，B組給予TDF（國藥準字H20153090）300 mg/d，復查兩組患者在服藥0、3、6、9、12個月的病毒載量情況、血清生化指標。

1.4 觀察指標

在兩患者服藥0、3、6、9、12個月后抽血，檢測并記錄HBV DNA病毒載量、Child-Puch評分、HBeAg轉陰率、ALT水平以及不良反應發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 18.0統計學軟件統計；其中計量資料用（x±s）表示，并用t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，并用χ2檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同核苷類藥物臨床療效對比

由表1可見在治療3、6、9、12個月后兩組患者的HBV DNA數量均得到明顯改善（P<0.05）、Child-Puch評分明顯降低（P<0.05）、HBeAg轉陰率明顯升高（P<0.05）、ALT水平明顯降低（P<0.05）。組間對比，在治療6、9、12個月后HBV DNA數量替諾福韋（TDF）治療B組明顯低于恩替卡韋（ETV）治療A組（P<0.05）；治療9、12個月后B組Child-Puch評分低于A組（P<0.05），HBeAg轉陰率顯著高于A組（P<0.05）；治療6個月后B組ALT水平明顯低于A組（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者不良反應發生率對比分析

經過12個月的治療后，A組不良反應發生率（22%）顯著高于B組（8%），差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

乙肝是最常見的臨床肝炎，目前在國內的發病率已得到有效控制，但在肝臟疾病中仍占較大比例，因此需要進一步研發新的臨床診療策略、藥物，從而更好的造福廣大患者。在我國大約有70%的慢性HBV感染者是通過母嬰、家庭成員之間傳播的[5-6]，如果孕婦出現HBeAg陽性且未接種疫苗，大約有90%的可能會成為攜帶者，而新生兒接種乙肝疫苗可減少HBV母嬰傳播，有效減少慢性乙肝、肝硬化、肝癌發生[7-8]。

乙肝肝硬化患者是比較特殊的感染者，對于HBV-DNA載量超標患者大多給予抗病毒治療。傳統治療藥物以干擾素為主，但研究發現其臨床不良反應明顯，且會引起患者肝炎發作甚至病情加重，因此它的臨床應用受到極大限制。最新研究發現核苷類藥物針對本病的臨床效果不錯，且無不良反應，可有效減輕患者痛苦。核苷類藥物進入機體后轉化為磷酸核苷類類似物，進而抑制HBV聚合酶逆轉錄酶活性，從而有效抵抗乙肝病毒。此類藥物患者服用起來非常方便，而且毒性低，藥效發揮快，可有效抑制病毒DNA合成，因此成為治療乙肝病毒的臨床首選藥物。已有相關表明，核苷類藥物治療3個月即可發揮療效，但治療12個月后療效并不可觀，說明長期應用會出現耐藥株[9]。TDF治療慢性乙肝適用人群廣、耐受性佳，是目前可選的核苷類藥物治療慢乙肝患者的一線用藥[10]。

該研究顯示在治療3、6、9、12個月后兩組患者的HBV DNA數量均得到明顯改善（P<0.05）、Child-Puch評分明顯降低（P<0.05）、HBeAg轉陰率明顯升高（P<0.05）、ALT水平明顯降低（P<0.05）。組間對比，治療6、9、12個月后，B組患者的HBV DNA數量分別為（3.99±1.24）、（3.42±1.14）、（2.98±0.98）Log10拷貝/mL，明顯低于恩替卡韋（ETV）治療A組（P<0.05）；治療9、12個月后B組患者的Child-Puch評分分別為（7.2±1.4）、（6.8±1.3）分，明顯低于A組（P<0.05）；HBeAg轉陰率分別為26%、32%，顯著高于A組（P<0.05）；治療6個月后B組患者的ALT水平為（54.34±18.64）μL，明顯低于A組（P<0.05）。何榆梅等[11]學者的研究顯示，恩替卡韋治療后，HBeAg轉陰率升高為37.03%， 治療1年后HBV DNA數量為（3.19±1.05）Log10拷貝/mL，這與該次實驗的部分實驗結果相一致。說明核苷類藥物可以明顯抑制HBV病毒復制、降低ALT水平、促進HBeAg轉為陰性無不良反應，且ETV的臨床效果更佳，但在治療后期出現臨床效果并不理想，分析可能是因為耐藥株的出現抑制了藥物發揮作用。

綜上所述，核苷類藥物治療乙肝肝硬化臨床效果顯著，起效快，無毒副作用，但長期應用可能會出現耐藥，因此臨床應用需謹慎。

[參考文獻]

[1] 馮因克，劉亞敏，陳啟龍.慢性乙型肝炎后肝硬化中西醫治療研究進展[J].中國醫藥導報，2016，13（29）：28-31.

[2] 郭風彩，濮翔科，龔菁，等.瞬時彈性掃描儀在評價恩替卡韋治療乙型肝炎代償性肝硬化患者中的作用[J].中華傳染病雜志，2012，30（9）：555.

[3] 周文興，呂國良，劉馨.核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的療效分析[J].中國生化藥物雜志，2012，33（2）：170-172.

[4] 王貴強，王福生，成軍，等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中華實驗和臨床感染病雜志：電子版，2015，9（5）：570-589.

[5] 黎健，劉景壹，胡家瑜，等.上海市乙型肝炎感染者家庭成員感染狀況及影響因素分析[J].中華流行病學雜志，2013，34（3）：205-209.

[6] 王述蓉，陳昆，江啟蓉，等.替諾福韋與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的系統評價[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（16）：3631-3634.

[7] 俞順章，鄭瑩，吳春曉，等.上海市肝細胞癌防治40年[J].中華流行病學雜志，2013，34（6）：637-641.

[8] 趙林林.核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的應用探討[J].中國繼續醫學教育，2016，8（1）：135-136.

[9] 王亞玲，鄭曉玲，肖萍，等.聚乙二醇干擾素α-2a治療對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的臨床觀察[J].中國藥房，2012 （28）：2661-2663.

[10] 韓杰，田姍，郝竟琳，等.替諾福韋治療慢性乙型病毒性肝炎的優勢特點及與其他常用核苷（酸）類似物的對比[J].首都食品與醫藥，2016，23（8）：66-70.

[11] 何榆梅.核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的應用探討[J].中外醫學研究，2017，15（15）：35-36.

（收稿日期：2017-10-22）