腦室出血后腦積水的形成因素研究進展

楊華超　王君毅　王幫慶

[摘要] 腦室出血（intravenous hemorrhage，IVH）為臨床常見的危急疾病，具有較高的發生率，且多預后較差。腦積水作為腦室出血后的主要并發癥，具有較高的致殘、致死率，而其形成的原因則是多方面的。該文就IVH后形成腦積水的多種因素的研究進展做一綜述。

[關鍵詞] 腦室出血；腦積水；因素；進展

[中圖分類號] R843 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）01（c）-0192-03

[Abstract] Intravenous hemorrhage （IVH） is a common clinical disease with high incidence and poor prognosis. Hydrocephalus， as the main complication after intraventricular hemorrhage， has high disability and fatality rate， and its formation is caused by many factors. Here this paper tries to review recent the formation factors for hydrocephalus after intraventricular hemorrhage.

[Key words] Intraventricular hemorrhage； Hydrocephalus； Factors； Progress

腦積水是由于顱腦疾患使得腦脊液分泌過多或（和）循環、吸收障礙而致顱內腦脊液量增加，腦室系統擴大或蛛網膜下腔擴大的一種病癥，其典型癥狀為頭痛、嘔吐、視力模糊，視神經乳頭水腫，偶伴復視，眩暈及癲癇發作等。腦積水發作時，患者顱內壓增高，進而造成顱內血流量下降、癥狀惡化[1]。腦室出血（intravenous hemorrhage，IVH）作為神經外科常見的危急病癥之一，發病急驟，預后較差，尤其是全腦室出血，起病急、發病快，死亡率高。作為IVH后的主要并發癥，腦積水有著較高的致殘、致死率，嚴重影響著人們的認知功能和生活質量。雖然目前臨床治療方式有很多，但作為一種多樣性、復雜性的疾病，IVH后腦積水有著自身的發病過程。迄今為止，其發生機制仍不完全清楚，因此治療效果及預后往往較差。在IVH的早期和后期都有可能發生腦積水，引起腦萎縮及神經功能障礙，給患者家庭及社會帶來巨大的精神及經濟負擔。近年來，眾多學者從基因、分子水平等方面深入研究IVH后腦積水的形成原因及機制，成果顯著。該文就IVH后腦積水的相關研究進展做一綜述。

1 IVH后腦積水動物模型的建立

1.1 成年IVH動物模型

有學者采用將動物自體血注射至腦室周圍來模擬腦出血合并IVH[2]，取得了令人滿意的效果。將狗的自體血注入其側腦室后，狗的腦室擴張，腦脊液循環受阻，成功模擬了IVH后腦積水的形成過程。雖然目前建立IVH后腦積水模型的方法都成功的造成實驗動物腦積水形成，腦室擴大，但大多數采用的都是大鼠或小鼠等小型嚙齒類動物進行，并且多數采用自體血注射的方法建立模型。一些學者則采用向側腦室注入鐵元素、紅細胞、血紅蛋白等的方法研究特殊血液成分對腦積水形成的影響[3]。通過向側腦室直接注射腦脊液的方式，能夠成功模擬蛛網膜下腔出血后腦積水的形成。不同建立模型的方法都有其自身的特點，通過向腦室直接注射的方法，有利于控制誘發IVH的因素，單獨分析出血對腦室內的影響，而向腦實質內注射血液等誘發IVH的成分，則能夠最大程度的模擬人IVH后，腦室及腦室周圍組織所受的損害程度。

1.2 新生IVH動物模型

借鑒成年動物IVH模型的建立方式，有學者將血液直接注入新生鼠的側腦室來建立IVH后腦積水模型，以觀測IVH后腦室周圍神經元的變化[4]。在新生轉基因幼鼠胚層出血合并IVH模型中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達升高。作為影響血管生成的重要因素，VEGF受到抑制時，血管極易破裂出血。盡管目前已有多種建立腦出血模型的方式，但仍顯不足，比如仍缺少自發性腦室出血模型的建立方法。在新生兒中，曾發現基因突變引起腦血管破裂的病例。目前有研究傾向于找出腦室周圍誘發腦室出血的某種調控基因來進行靶向治療。在既往建立的動物模型中，有大約一半的模型出現了腦出血，其中的80%合并有腦室出血，同時也有腦室周圍細胞死亡、軸索損傷、炎癥反應及行為障礙等情況出現。建立胚層出血合并腦室出血的模型具有重要的臨床意義，但最終確定這些結果出現的原因，仍有很大困難。

1.3 體外模型

目前，仍沒有完全模擬IVH的體外模型出現。然而，標準化的細胞培養技術已被用來檢查血栓源性因子（如血紅蛋白、鐵離子、凝血酶等）對多種類型的腦細胞（如神經干細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞、血管內皮細胞）的影響，針對胚胎干細胞的研究也不斷深入[5]，這些都為體外模型進一步的建立提供了條件。

2 IVH后腦積水形成因素分析

2.1 紅細胞

在亞急性期，紅細胞即開始溶解，并釋放出大量的血紅蛋白。既往研究表明，血紅蛋白參與了腦出血的形成，因此，針對抗溶血或者紅細胞的吞噬作用而進行腦出血的防治不失為一種有效手段。MAC介導的紅細胞裂解是新生兒顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）后繼發的損傷途徑之一，同時，對C3補體進行基因敲除后能顯著降低幼鼠ICH后引起的腦水腫和神經損傷[6]。然而，到目前為止，抑制補體生成從而防治IVH形成的機制尚未完全明確，仍需進一步證實。但越來越多的證據表明，在腦室出血、蛛網膜下腔出血的早期階段，激活吞噬細胞，能夠加快對紅細胞的清除，進而抑制腦出血的進一步惡化。

2.2 血紅蛋白和鐵離子

在IVH、ICH形成幾天內，血液中的紅細胞便開始裂解，釋放出大量的血紅蛋白和鐵離子，而鐵離子和血紅蛋白在腦出血的發展中起著重要的作用。研究表明，直接向腦室內注入血紅蛋白，可以引起脂質運載蛋白2（lipid carrier protein 2，LCN2）的表達上調[7]，同時，LCN2基因敲除小鼠具有較低的腦室擴張發生率，這表明LNC2參與調節血紅蛋白，可作為腦出血后腦積水的潛在治療靶點。這些研究同時也表明血紅蛋白參與了IVH后腦積水的形成。向SD大鼠腦室內注射自體血可引起SD大鼠側腦室擴張，腦室周圍鐵離子的沉積增加，HO-1和含鐵蛋白表達水平的上調。Chen[8]等將200 μL三氯化鐵溶液注入SD大鼠側腦室成功建立了腦積水模型，同時發現鐵離子在24 h內即能引起急性腦室擴張合并腦積水形成，而注射去鐵敏則能夠顯著改善腦積水的情況。這些研究表明鐵離子在IVH引起腦積水的過程中起著重要的作用。

2.3 血液

在IVH早期，血液凝結在腦室周圍，阻礙腦脊液的循環吸收，最終形成腦積水。而針對狗IVH后腦積水模型采用尿激酶進行治療后，擴大的腦室明顯減小。而在針對豬的一項實驗中，直接向側腦室注射組織型纖維蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，TPA）也能明顯減小IVH后的腦室擴張[9]。雖然尿激酶和TPA在抑制血栓形成和減小腦室擴張方面有明顯的作用，但其在治療方面的安全性仍存在爭議。有研究表明，采用TPA治療的患者，雖然顱內溶栓速度加快，但腦室周圍的水腫情況卻加重了。采用TPA治療后的IVH患者有出現嚴重炎癥反應的可能，然而，炎癥的嚴重程度與纖維蛋白溶解程度密切相關，這表明，可能是血凝塊溶解的產物誘發了炎癥過程而不是藥物本身。值得注意的是，尿激酶作為一種經常使用的溶栓藥物，自1999年已不能在美國范圍內使用，然而近年來卻因其在溶栓方面的良好治療效果而受到廣泛關注。

2.4 凝血酶

在新生兒ICH發生后，凝血酶也隨之在顱內產生。以往對SD大鼠的研究表明，凝血酶參與了ICH后早期的腦損傷。同時，越來越多的研究表明，凝血酶有助于IVH后腦積水的形成。在一項研究中，向成年SD大鼠腦室內注入凝血酶后，大鼠腦室明顯擴張，并出現了嚴重的腦室壁損傷，而同時注入蛋白激酶受體拮抗劑（PAR-1）后，腦積水癥狀明顯減輕。Li等[10]的一項研究表明，凝血酶還能夠誘導TGF-β1的顯著表達，加重蛛網膜下腔的纖維化程度，而同時向腦室注入TGF-β1抑制劑則完全逆轉了這些效應。這一結果表明，凝血酶能誘發TGF-β1的上調，同時，也可能參與了蛛網膜下腔出血后腦積水的形成過程。

2.5 炎癥

有學者認為，炎癥是早產新生兒腦性癱瘓的主要病因[11]。在新生兒胚層出血后腦積水患兒的尸檢中發現，炎癥導致的疤痕組織能夠造成腦積水循環通路及腦脊液吸收部位蛛網膜顆粒的吸收障礙，這被認為是形成腦積水的一個可能的重要機制。轉化生長因子β1（TGF-β1），主要在出血后由血小板釋放，可促進細胞外基質蛋白的合成，引起蛛網膜下腔纖維化，從而破壞腦脊液的循環流動，造成腦積水。研究發現，蛛網膜下腔出血引起的腦積水患者中，TGF-β1的表達水平高于正常值，同時，在新生兒IVH后腦積水患者的腦脊液中，TGF-β1亦呈現高表達[12]。這些結果表明，腦出血后炎癥可能在形成腦積水的過程中起著重要作用。

3 結語

IVH作為神經外科常見的危急病癥之一，發病急驟，預后較差。當其發生后，血液破入腦室進入腦脊液，血液中的鐵離子、血紅蛋白等產物被釋放出來，對腦室壁纖毛等組織造成一系列化學損傷，導致腦脊液循環障礙[13]。不僅如此，凝結的血凝塊能夠堵塞蛛網膜下腔，阻礙腦脊液循環覆蓋阻塞蛛網膜顆粒對腦脊液的吸收，之后持續的蛛網膜下腔堵塞和刺激引發蛛網膜下腔粘連、蛛網膜纖維化增厚，進一步導致腦脊液循環及吸收障礙，最終使腦室進行性擴張；同時，紅細胞分解代謝后產生的鐵離子，具有促進氧化應激的作用，可介導產生腦內氧自由基，病理情況下易引發并加劇脂質、蛋白質和 DNA 損傷，產生神經毒性損害作用，最終導致細胞死亡，加重繼發性腦水腫、反應性膠質增生等[14]。IVH可造成嚴重的原發和繼發性損傷，而原發性損傷往往在IVH后急性發生，這也在一定程度上增加了治療的難度。因此，相對于臨床治療，及早預防才是最好的策略。雖然學者們已經成功的建立新生兒、成人實驗模型來研究IVH后腦積水的形成機制，但仍顯不足，比如目前仍缺少針對成人自發性腦出血的相關研究。近年來，眾多學者對IVH后腦積水的形成因素不斷深入研究，但其具體機制仍不十分明確，尤其是相關臨床的研究較少，需要進一步深入探討。

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（收稿日期：2017-10-24）