對DNA雙螺旋結構發現過程的反思

趙德坤　秦小康

[摘要]DNA雙螺旋結構的發現是20世紀生命科學領域內最偉大的發現之一。在DNA雙螺旋結構的發現史中，Watson、Crick、Wilkins與Franklin四位偉大的科學家所做出的重要貢獻都應被銘記。對于DNA

雙螺旋

結構的發現史，現行的中學生物教材主要介紹的是Watson和Crick建構分子模型的過程，而對在這個過程中Franklin的重要作用和貢獻介紹不夠。建議生物教師在實際教學中對這一有爭議的過程做出實事求是的介紹，客觀分析Franklin在這場競爭中主客觀方面的劣勢；在贊嘆Watson和Crick所取得的巨大成就的同時，客觀冷靜地審視這一在現在的科研大環境下幾乎不可能再次復制的成功。更為重要的是，客觀冷靜地分析DNA雙螺旋結構的發現在新的研究范式和學科發展趨勢下給生命科學研究本身和生命科學研究者的啟示，從而揚長避短，充分利用外部環境中的各種有利條件，并在充分發揮自身主觀能動性的基礎上，把科研工作不斷推向前進。

[關鍵詞]DNA雙螺旋結構；X射線衍射；生物學功能；學科交叉與合作

[中圖分類號]G633.91[文獻標識碼]A[文章編號]16746058

（2018）05007903

1953年4月25日，《Nature》雜志發表了美國生物學家Watson和英國物理學家Crick的題為《核酸的分子結構：脫氧核糖核酸的結構》的論文，Watson和Crick在文中提出了DNA雙螺旋結構模型（Watson和Crick，1953）。DNA雙螺旋結構的發現被認為是20世紀生命科學領域內最偉大的發現之一。鑒于Watson和Crick在DNA雙螺旋結構模型建立中的重要貢獻，這一模型又稱為“Watson-Crick模型”。Watson和Crick因為發現了核酸的分子結構及其在生物中信息傳遞的重要性而與英國物理學家Wilkins共同分享了1962年的諾貝爾生理學或醫學獎。但Watson和Crick在論文中既無建立該結構的實驗數據，也未明確提及建立該結構模型的數據來源，而且《Nature》雜志發表有關DNA結構的三篇論文的順序為：Watson和Crick建立DNA雙螺旋結構模型的文章在前，Wilkins和Franklin支持這一模型的X射線衍射分析實驗數據文章（Franklin和Gosling，1953；Wilkins等，1953）在后。這讓人覺得后兩篇文章僅僅只是為DNA雙螺旋結構模型提供支持。而Watson和Crick在他們的諾貝爾獎獲獎演說中也都沒有提到Franklin的工作，而Wilkins的演說中盡管提到了Franklin，但是卻很少（Elkin，2003）。另外，在Watson的自傳體小說《雙螺旋》中，對Franklin也有許多不實之詞，如說“羅西（即Franklin）沒有直接給我們她的數據”（Watson，1968；1996）。實際上，盡管Watson和Crick沒有直接從Franklin處得到數據，但他們卻通過Wilkins和Crick的導師得到了Franklin關于DNA結構研究的詳細數據，并利用這些數據最后建立了DNA的分子結構模型（Elkin，2003）。Franklin在DNA雙螺旋結構建立中的貢獻是在她去世后，她的同事Klug整理她的工作筆記時才發現的（Klug，1968；1974）。概括地說，Franklin在DNA雙螺旋結構建立中的貢獻，包括發現DNA存在有兩種含水量不同的狀態、改進DNA樣品的制備方法和X射線衍射技術及拍攝到非常清晰的B型DNA的X射線衍射照片。她獨立得出了A型DNA和B型DNA都是由兩條反向平行的多核苷酸鏈構成的雙螺旋結構。該螺旋模型中脫氧核糖、磷酸以及疏水堿基的位置，以及螺旋參數都與Watson和Crick提出的模型相同（Elkin，2003；Klug，1968；1974）。但非常遺憾的是，盡管她已經意識到DNA分子中的堿基是采用酮式構型，而非烯醇式構型互補配對，且她也完全知曉Chargaff關于DNA分子中堿基定量關系的結果，但她過分注重DNA的物理構型，而沒有注意到“堿基互補配對”這一揭示遺傳奧秘的關鍵問題，從而與人類歷史上的這一重大發現失之交臂，這不得不說是非常令人遺憾的。

Watson和Crick在建立DNA雙螺旋結構模型時，在多大程度上受到Franklin的實驗數據的啟發呢？當時，Watson和Crick都在英國劍橋大學的卡文迪許實驗室從事利用X射線解析蛋白質的工作，而DNA結構的解析則是在英國倫敦大學的國王學院進行的。1951年1月，Franklin受醫學研究委員會生物物理小組主任Randall爵士的邀請，到倫敦國王學院進行DNA結構的研究。恰好同年9月，Watson來到英國劍橋的卡文迪許實驗室從事博士后研究。在這里，他遇到了正在攻讀博士學位的Crick，他們都對DNA結構的研究感興趣，共同的興趣愛好促使他們決定合作來進行DNA結構的解析。同年底，他們根據Wilkins同年5月在生物大分子結構國際學術會議上展示的DNAX射線衍射數據和Franklin同年11月21日在倫敦國王學院內部召開的核酸結構內部學術討論會上展示的實驗數據構建了DNA的三股螺旋模型。理所當然的，這個模型受到了國王學院的晶體學家的反對和批評，這也使得Watson和Crick被卡文迪許實驗室主任要求中止對DNA結構的研究。1953年1月30日，Watson訪問倫敦國王學院，Wilkins給Watson展示了Franklin拍攝的極其清晰的B型DNA的X射線衍射照片，即著名的“照片51號”，并詳細地解釋了實驗結果。Crick還從他的導師那兒拿到了Franklin在1952年11月撰寫的關于DNA結構研究的工作報告，然后他們利用這些實驗數據開始建立DNA的結構模型。1953年2月28日，Watson和Crick宣布他們發現了DNA的雙股螺旋模型（Elkin，2003）。對于Franklin的貢獻和功績，三位因為DNA結構研究的諾貝爾獎得主也都表示了充分的認同。1954年，Crick和Watson發表的《基于X射線衍射數據建構DNA雙螺旋模型》文章中親自承認：如果沒有關于DNA結構解析的數據，他們是不可能推導出DNA結構的（Crick和Watson，1954）；Watson在其關于DNA雙螺旋結構發現的自傳體小說《雙螺旋》中，對這一過程也有更為詳細的描述（Watson，1968；1996）。盡管在該書中對Franklin有許多不實之詞，而且也未直接指明他們數據的具體來源，但在客觀上也讓讀者間接了解了X射線衍射數據在雙螺旋結構模型建立中的作用。Wilkins在其自傳《雙螺旋的第三人》中也親自承認：如果諾貝爾獎只授予一個人的話，Franklin是唯一人選（Wilkins，2005）。

為什么Franklin沒能夠最早發現DNA雙螺旋結構模型呢？除了上面提到的Franklin作為化學家，沒有注意到“堿基配對”這一揭開遺傳奧秘的關鍵性問題外，還與當時的社會大環境有關。當時的英國社會對于女性科學家都普遍不夠尊重。她在國王學院工作時，大學的俱樂部甚至不接受女教師在內進餐。另外，Wilkins和Franklin由于對她們之間的工作隸屬關系不明確，也生出了許多矛盾與沖突。Wilkins認為Franklin是一位高級技工，是來協助他工作的。而Franklin認為她可以獨立開展工作。另外，Franklin和Wilkins有著幾乎完全不同的性格。Franklin敏感而又熱情，堅定自信而又有一些咄咄逼人；而Wilkins則顯得委婉甚至有些過分的靦腆。這些性格上的差異也是他們之間沖突不斷的原因之一。Wilkins甚至還直接把Franklin拍攝的能清楚顯示出雙螺旋結構的B型DNA照片拿給Watson過目，而這一切極有可能是在Franklin并不知情的情況下發生的（Elkin，2003）。但客觀地說，他們之間的沖突，雙方都有責任。甚至醫學研究委員會主任Randall爵士也應該受到批評，因為是他在沒有告知Wilkins的情況下，就給Franklin寫信并且分配給她DNA結構研究工作的。他也沒有提醒Franklin，Wilkins在DNA結構研究上一直都有興趣（Elkin，2003）。另外，當時X射線衍射技術尚不足以清晰地顯示生物大分子較為復雜的三維構象，Watson和Crick受Pauling提出蛋白質α-螺旋結構時采用的構建分子模型的方法的啟發，將實驗檢驗和模型調整有機結合起來，直到最后建立正確的模型。而Franklin則認為利用X射線衍射技術才是解決DNA分子結構的正確途徑，因此沒有同時嘗試結構化學研究上行之有效的建模方法（Watson，1968；1996）。但事實證明，構建分子模型的方法在DNA雙螺旋結構的建立過程中也起到了至關重要的作用。

六十多年前，科學規范以及科研活動和科技文獻發表中的一些基本道德規范和準則還未完全建立，女性科學家也未得到應有的尊重，地位較低。現在看來，Watson和Crick在沒有得到Franklin允許的情況下就使用她未發表的數據，Wilkins和Crick的導師在未得到Franklin許可的情況下，就將她未發表的實驗數據和結果告訴競爭對手，以及他們在發表論文及諾貝爾獎獲獎演說中都未明確地對Franklin表達謝意等行為，是不符合科學規范，甚至是不道德的。而現在都強調在科研活動及科技文獻發表中，道德是基礎。盡管這一爭論事件已經過去了六十多年，但這一發現過程仍然對我們今天的生命科學研究極具現實意義。它給我們的啟示至少有以下三點。

首先，實驗是檢驗理論正確的唯一標準。Watson和Crick建立DNA結構模型時，螺旋的股數、堿基在螺旋中的位置等，都是來自實驗數據，并根據實驗的結果不斷修正的。事實上，當時美國加州理工大學的知名量子化學家Pauling也在嘗試構建DNA分子結構模型。Pauling本身在生物大分子結構尤其是蛋白質結構解析方面經驗豐富，他本人也通過構建分子模型的方法提出了蛋白質α-螺旋結構。而且Watson和Crick在建構DNA雙螺旋結構時也是采用這種方法。因此，當Pauling轉而嘗試構建DNA分子結構時，對他而言應該是輕車熟路的，他似乎應該是那個距離成功最近的人。但由于種種原因，他無法得到有關DNA結構的最新數據，所以他只能使用以前拍攝的不同DNA構型混雜在一起的極不清楚的老照片和一些舊數據，對此他的失敗也就無法避免。現在生命科學已經進入到生物信息學時代，同時誕生了計算生物學，出現了一批不用在實驗室里直接做實驗而每天坐在計算機終端前的生物科學工作者。但即使這樣，實驗永遠是生命科學研究的根本。一方面，作為生物信息學和計算生物學研究對象的核酸與蛋白質序列都來自實驗；另一方面，基于對核酸與蛋白質序列分析所建立的理論和假設需要通過實驗來驗證和檢驗。如果忽略了實驗，則生命科學的發展終將難以為繼。尤其是現在，生命科學實驗由于實驗周期長，影響因素多，結果的不確定性大，因此有人已經開始“知難而退”。甚至Watson在其自傳體小說《雙螺旋》中也披露，他認為晶體學研究非常枯燥。他甚至覺得沒能結晶肌球蛋白是一種解脫，因為如果他成功了，他的導師可能就會讓他拍攝X射線衍射照片（Watson，1968；1996）。因此，我們應該把更多的鼓勵給予那些還奮斗在實驗一線的生命科學科技工作者。

其次，生命科學的多學科融合交叉過程中，不同學科背景的學者相互之間能很好地進行溝通與協作非常重要。在科學發展的過程中，新理論的突破、新學科的產生及新技術的出現，常常出現在現代學科的邊緣或交叉點上；同時，隨著學科交叉研究的發展，新興交叉學科的產生以及各種新的理論體系和研究方法的創建與不斷完善，使得科學本身向著更深的層次和更高的水平發展（朱大保和孫悅，1997）。“DNA雙螺旋結構”這一對生命科學發展具有重要里程碑意義的重大發現正是學科交叉與合作的典范。Crick具有很好的直覺，他的物理學背景可以幫助Watson很好地理解X射線晶體衍射結果；而Watson可以幫助Crick理解生物學的內容。他倆通力合作，彼此發揮各自所長，又能夠虛心地傾聽對方意見，并且虛心向其他科學家請教。而Wilkins和Franklin由于關系不好而不能很好地合作，并產生了嚴重的內耗。盡管他們都是晶體結構解析專家，擁有雙螺旋結構最直接的X射線衍射數據，但由于彼此不和而將大好機會讓給了他人。

最后，當采用其他學科的技術與方法研究生物學問題，運用其他學科的思維和方法來回答生命科學的本質問題時，必須要密切聯系生物學功能。Franklin和Wilkins由于不是生物學家，因此她們關注更多的是對X射線衍射結果做出很好的解釋，卻忽略了“DNA作為遺傳物質如何進行精確復制”這一重要的生物學性質。因此，她們與人類歷史上的這一重大發現失之交臂也就不難理解了。如果沒有結合生物功能進行研究，則研究工作只能停留在對生命現象的一般解釋和說明上，而無法在更深的層次和水平（如闡明起源、成因、動力，以及生物體與內外環境的關系等方面）得到明晰的結論，對生命現象也只能停留在觀察和描述上，而不能深入到對生命現象的本質和規律的認識。

總之，DNA雙螺旋結構模型的建立在生命科學史上具有劃時代的意義，Watson、Crick、Wilkins和Franklin四位偉大的科學家都為此做出了重要的貢獻，他們都應該被我們銘記。但現行的中學生物教材對DNA結構發現歷史的介紹，著眼于Watson和Crick建構分子模型的過程，而對在這個過程中Franklin的重要作用和貢獻介紹不夠（《普通高中課程標準實驗教科書·生物2》）。因此，我們建議生物一線教師在實際的教學中對這一有爭議的過程做出實事求是的介紹。同時，我們在為Franklin感到遺憾的同時，也應該客觀地分析她在這場競爭中主客觀方面的劣勢；在贊嘆Watson和Crick所取得的巨大成就的同時，也應該客觀冷靜地審視這一在現在的科研大環境下幾乎不可能再次復制的成功。更為重要的是，在當前隨著生物信息學和計算生物學的出現，生命科學的研究范式已從傳統的通過實驗形成理論，轉變為先從理論推測出發，然后再回到實驗去檢驗理論假設；并且基礎科學研究中不同學科間的交叉已經成為科學發展的一個重要趨勢，而在現代生命科學領域的研究中體現得尤為突出（朱大保和孫悅，1997）。因此，我們更應該客觀冷靜地分析這一事件在新的研究范式和學科發展趨勢下給生命科學研究本身和生命科學研究者的啟示，這樣才能夠揚長避短，充分利用外部環境中的各種有利條件，并在充分發揮自身主觀能動性的基礎上，把自己的科研工作不斷地推向前進。

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致謝：感謝四川大學生命科學學院張年輝副教授在資料收集及論文寫作中的指導與幫助。

（責任編輯黃春香）