焦慮障礙患者的客觀睡眠與臨床特征相關性研究

張麗，孔曉明，陳領，王晨，葛秀娟，洪青

（合肥市第四人民醫院心理科一病區，安徽合肥 230032）

焦慮障礙是常見的精神障礙，普通人群年患病率超過10%，美國國家共病調查機構（NCS）在20世紀90年代開展大規模的洲際流行病學調查顯示，在15～45歲人群中，焦慮障礙終身患病率為24.9%。與焦慮障礙有關花費大約相當于精神疾病總費用的1／3［1］。一項前瞻性的流行病學調查表明，睡眠問題往往是焦慮障礙發生的前驅癥狀，是焦慮障礙患者早期常見臨床主訴之一［2］。據研究發現焦慮障礙患者存在有失眠、入睡困難、早醒、夜間頻繁覺醒、睡眠維持時間紊亂（過長或過短）等諸多問題且相互之間存在著復雜的動態影響［3］。多導睡眠圖（PSG）已經較多應用于研究抑郁癥所伴隨的睡眠障礙，并且已發現抑郁癥患者睡眠持續性下降、睡眠時間減少、睡眠潛伏期延長、覺醒增加，慢波睡眠（SWS）減少和SWS的delta波比例降低以及快相睡眠（REM）潛伏期減少、首個REM睡眠增長和快速眼動密度增加等特點［4-5］。但現有研究尚未發現焦慮障礙伴隨的睡眠異常的特征性變化，較少討論其與臨床癥狀之間的聯系。因此本研究擬通過監測焦慮障礙患者的客觀睡眠指標，以期發現其和健康對照人群之間的差異，以及與臨床癥狀之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 焦慮障礙組為2012年1月—2015年10月在合肥市第四人民醫院接受治療的焦慮障礙患者，均知情同意。入組標準：（1）經2名以上精神科主治醫師根據國際疾病與相關健康問題統計分類診斷標準第10版（ICD-10）中的焦慮障礙診斷標準診斷［6］；（2）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）總分＞7分；（3）兩性均可，18～59歲；（4）排除恐怖性神經癥、抑郁癥等符合ICD-10診斷的其他精神心理障礙；（5）既往無明確診斷的神經系統疾病等嚴重軀體疾病史。符合以上要求共32例組成焦慮障礙組，其中男12例，女20例；年齡25～59歲，平均（47.22±9.01）歲；病程0.17～20年。健康對照組為健康體檢正常的志愿者，無任何符合ICD-10診斷標準的精神疾患和神經系統等重大軀體疾病，也無煙或藥物濫用史，無精神病家族史。HAMA量表分≤7分，共30例，其中男18例，女12例；年齡18～59歲，平均（36.80±11.80）歲。兩組上述資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 試驗方法

1.2.1 PSG數據采集和分析 所有PSG數據均使用Neuron-Spectrum-5型多導睡眠圖儀（型號）采集。主要監測被試的腦電活動（EEG）、頜肌電活動（EMG）、雙側眼電活動（EOG）、心電活動（ECG）、口鼻氣流、胸腹運動、血氧飽和度和鼾聲。信號輸入多導生理記錄儀放大并描記。次日將全部記錄回放自動分析處理，再經人工逐項核對。睡眠分析按照美國睡眠醫學會睡眠及其相關事件判讀手冊（AASM-2012）［7］。監測指標［8］主要包括：（1）睡眠進程：睡眠總時間（TST）為入睡至最后覺醒時間減去期間覺醒的時間；睡眠效率（SE）為睡眠總時間與總記錄時間之比；睡眠潛伏期（SL）為入睡至第一個非快動眼睡眠Ⅰ期睡眠（N1）出現之間的時間。（2）睡眠結構：非快速動眼時相（NREM）睡眠和快速動眼時相（REM）睡眠。NREM進一步分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期睡眠（N1、N2、N3）。采集各睡眠階段占總睡眠時間的百分比，包括 NREM%（N1%、N2%、N3%）、REM%。

1.2.2 焦慮癥狀的評定 漢密爾頓焦慮量表（HAMA）是由Hamilton于1959年編制。最早是精神科臨床中常用的量表之一，臨床上常將其用于焦慮癥的診斷及程度劃分的依據。其包含14個項目，有軀體性焦慮和精神性焦慮兩大因子。采用由無到極重的5級評分法，超過7分，提示可能有焦慮［9］。

1.3 統計學方法 所有數據應用SPSS 19.0統計軟件包處理。計量資料以描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。研究組各PSG指標與HAMA總分及因子分進行相關性分析，采用Pearson相關檢驗。p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 焦慮障礙組和健康對照組之間睡眠特征比較就睡眠進程而言，焦慮障礙組比健康對照組的SE降低，差異有統計學意義（p＜0.05）；焦慮障礙組比健康對照組的SL延長，差異有統計學意義（p＜0.05），見表1。就睡眠結構而言，相比較健康對照組，焦慮障礙組的NREM%增加，REM及REM%均下降，均差異有統計學意義（p＜0.001），見表2。

表1 焦慮障礙組和健康對照組睡眠進程指標比較／（min，x±s）

2.2 焦慮障礙組的客觀睡眠指標與HAMA總分及其因子分的相關性分析 我們用HAMA量表總分及其因子分與客觀睡眠指標進行相關性分析發現焦慮障礙組的Ⅱ期睡眠百分比（N2%）與HAMA總分成正相關（r＝0.356，p＜0.05）；與精神焦慮因子分成正相關（r＝0.448，p＜0.05）。其它各項指標則未發現有顯著的相關性。見表3。

3 討論

現有關于焦慮障礙患者的多項研究已發現，焦慮障礙患者伴隨明顯而且廣泛的睡眠異常。如國外Voderholzer等［10］關于焦慮障礙的PSG報道顯示，睡眠時間減少、睡眠效率降低，覺醒時間延長，而REM睡眠輕度減少。支持睡眠異常可能是焦慮障礙的臨床癥狀之一。現有多項［11-13］研究顯示，焦慮障礙患者存在覺醒過度，入睡困難，睡眠效率下降，睡眠質量差等特點。但總體來說，研究的一致性不高，缺乏特征性發現。

表3 焦慮障礙組的PSG指標與HAMA總分及其因子分的相關性分析／r

本研究發現焦慮障礙患者的SE下降、SL延長。從臨床特征來看，焦慮患者多為容易擔憂和思慮的個體，常有預料妨礙睡眠的聯想，這些聯想可使患者每到就寢時就感到緊張、焦慮，反復思考如何能使自己得到足夠的睡眠，并對失眠給自己帶來的家庭、健康、能力的影響顯著關注。以上負面、不良的睡前聯想可能導致其產生諸如入睡困難、睡眠效率下降等一系列睡眠問題。上述觀點與Spielman模式［14］不謀而合，該模式又稱為三P模式，是一種壓力-素質模式，這個模式易感因素可延伸到整個生物心理社會學范疇。其中生物學因素包括特征性過度覺醒和高反應性；心理因素包括擔憂或傾向于過分思慮。根據該模式假設在急性治療階段睡眠的認知行為治療（CBT）［15］可減少約 50%的焦慮癥狀。

目前研究發現，睡眠分為NREM和REM兩部分，NREM的不同分期比例與睡眠的深度和質量相關，還會間接影響到睡眠的主觀感覺。對睡眠的渴望和由此產生的焦慮破壞了睡眠所需要的內環境，也會造成睡眠結構紊亂［16］。現有研究發現，焦慮障礙的睡眠結構主要特征是非特異性的睡眠啟動和睡眠維持的失眠，因此影響了睡眠質量［13］。有關睡眠的雙程序模型［17］［自我平衡（S）程序和生物節律（C）］是廣為接受的日周期調控模型。S程序與覺醒時間的長短即睡眠壓力有關，C程序由內在生理時鐘所決定，體溫、褪黑素、皮質醇、生長激素、胰島素等的24 h可變化被認為是生理時鐘的指標［18］。S程序通常由SWS和睡眠的起始和維持來體現，C程序主要由REM睡眠的特征來體現。本研究中，焦慮障礙患者的NREM%增加，REM和REM%減少反映了C程序存在問題即內在的生物節律存在問題。現有研究發現人類生物節律主要是由位于前下丘腦視交叉上核（SCN）的核心生物鐘進行調節的。這種生物節律的啟動是由光線和一種非可塑性的調節途徑來調節的，而對它起推動作用的是來自中縫核的5-羥色胺（5-HT）能輸入和松果腺分泌的褪黑激素［19］。現有關于焦慮障礙發病機制中5-HT假說發現當5-HT釋放增加時，出現明顯焦慮反應。電生理研究也發現，氯氮能抑制中縫背核放電，能減少5-HT的轉換與釋放，達到減輕焦慮的作用［20］。結合上述研究，我們可以推測這個模型也調控了焦慮障礙的睡眠。即焦慮障礙患者腦中5-HT異常可能造成下丘腦視交叉上核對生物節律的調控失常，從而出現睡眠結構異常。

現階段研究發現睡眠過程具有NREM-REM循環轉化的特點，并在此基礎上提出了睡眠的NREMREM循環調節相互作用模型［21］。此模型假設：覺醒和REM是胺能系統占優勢逐漸轉向膽堿能系統占優勢的過程，即在覺醒狀態下，去甲腎上腺素能系統（NA）和5-HT系統活躍性最高，乙酰膽堿能系統（ACH）活躍性最低；而REM與覺醒完全相反。NA、5-HT及ACH三種神經遞質的交互作用導致覺醒與睡眠以及NREM睡眠與REM睡眠的周期性變化。本研究發現焦慮障礙患者較正常對照人群，睡眠結構異常，REM及REM%顯著下降，與焦慮障礙患者5-HT能下降及膽堿能增加的病理學機制相符合，同時也提示了焦慮障礙所伴隨的睡眠障礙與焦慮障礙發病機制有關［22］。

國外研究發現γ-氨基丁酸能的傳遞參與了慢波睡眠基本的誘導和維持，首先通過抑制覺醒系統，其次通過誘發、調節和穩定以丘腦-皮層爆發性放電為基礎的紡錘波和慢波活動［23］。而另有研究發現，內源性γ-氨基丁酸A型受體激動劑不足或受體本身異常可能與焦慮的發生有關，苯二氮藥物對失眠癥狀的改善作用可以促成患者焦慮的全面改善［24］。以上發現提示，焦慮障礙患者的焦慮癥狀以及睡眠狀況至少部分受到相同作用機制的調節影響，兩者間存在相互作用的可能性。而本研究發現焦慮障礙組漢密爾頓焦慮總分及精神焦慮因子分同N2%成正相關，也即焦慮癥狀越嚴重者其睡眠中停留在淺睡眠向深睡眠的過渡期的時間比例就越高，患者更難以進入深度睡眠。這也恰恰反映出了焦慮癥狀本身同睡眠可能具有更密切關系。同現有研究的焦慮障礙發病機制相符合。同時提醒我們在治療焦慮障礙患者過程中，應該更加關注并改善其睡眠質量，因為這有可能同焦慮障礙的最終治療效果有關系。

綜上所述，本研究發現了焦慮障礙組患者客觀睡眠的多項異常，這與其異常的神經遞質和神經內分泌功能的紊亂或大腦皮層功能減弱有關，也可能是焦慮障礙患者在電生理學上的易感表現。

當然，本研究的研究對象的數量較少，研究工具有限，還需要進一步擴大樣本，結合睡眠量表、影像學檢查等深入研究。

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