臨床藥師參與經皮冠狀動脈介入治療術后普通肝素致重度血小板減少的藥物治療分析

張倩，徐碧云，李文燕，陳瑾瑾

（1.南京醫科大學附屬南京醫院、南京市第一醫院藥學部，江蘇南京 210006；2.南京市溧水區人民醫院藥劑科，江蘇南京 211200）

肝素誘導的血小板減少癥（HIT）是應用普通肝素或低分子肝素抗凝時引起的一種以血小板減少為特征的并發癥，是肝素類藥物少見但嚴重的不良反應之一［1］。其中50%的HIT患者伴隨血栓形成的發生［2］，稱為肝素誘導的血小板減少合并血栓形成癥（HITT），而血栓形成則可能導致器官組織缺血壞死，嚴重者可危及生命。本文通過對1例應用普通肝素發生HIT患者的臨床用藥分析并復習相關文獻，探討臨床如何針對HIT進行預防和治療，供臨床藥師對于使用肝素類高危藥物患者實施藥學監護參考。

1 病史資料

患者男性，54歲，因“反復胸悶不適兩年余”入院。3個月前因胸悶不適癥狀加重在外院冠狀動脈造影（CAG）示“右冠狀動脈近中段及遠端多發混合性、非鈣化性斑塊，管腔中重度及輕度狹窄；左冠狀動脈中段重度狹窄等”，予阿司匹林、氯吡格雷等對癥治療后，仍有發作至我院就診。入院查體：體溫37.0℃，心率70次／分鐘，呼吸頻率 15次／分鐘，血壓130／90 mmHg，神志清楚，兩肺呼吸音粗。心界正常，律齊，雙下肢無水腫，其余未見明顯異常。輔助檢查：心電圖正常；心肌酶譜正常；血常規：白細胞計數（WBC）6.71×109L-1，中性粒細胞百分比0.643，血紅蛋白（Hb）151 g·L-1，血小板計數（PLT）144×109L-1，余正常。初步診斷：冠心病、不穩定型心絞痛（中危）、心功能Ⅱ級、高血壓病2級（極高危）。

2 診療經過

患者入院后予臥床休息，完善相關檢查，提示血常規、肝腎功能、心肌酶、凝血常規正常；胸片示兩肺紋理增強；心臟超聲符合“冠心病”心臟超聲改變。藥物治療予以阿司匹林腸溶膠囊、氯吡格雷雙聯抗血小板、阿托伐他汀鈣片調脂穩定斑塊、美托洛爾緩釋片抗心絞痛治療。入院第2天在局麻下行CAG＋經皮冠狀動脈介入治療（PCI），于右冠狀動脈植入一枚支架，術中使用普通肝素5 040 IU一劑（按85IU·kg-1量給予），術后復查肝、腎功能、心肌酶正常，但血常規示PLT 28×109L-1急劇降低，但WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，檢驗科報危急值，藥師立即同醫師一起查看患者，見患者牙齦有少許出血，無皮下瘀斑，無嘔血、黑便、血尿等，予停用阿司匹林，考慮到患者才植入支架，于氯吡格雷維持治療。藥師告知患者注意觀察有無不明原因牙齦、口腔黏膜出血、皮下瘀血瘀斑、黑便等，住院期間以靜臥為主，避免磕碰。入院第3天，患者牙齦出血控制，未見其他出血征象，無皮下瘀血瘀斑，無特殊不適，血常規提示：PLT再次下降至7×109L-1，檢驗科再次報危急值，但患者其余指標均正常，藥師在評估相關風險后，考慮普通肝素誘導的HIT可能性大。建議醫師密切觀察血小板變化，同時需要加用抗凝藥物。醫師顧慮患者急劇血小板減少，未加用抗凝藥物，并采用新鮮冰凍血漿輸血150mL對癥治療。入院第4天，患者無牙齦出血，查體全身皮膚未見瘀點瘀斑，復查電解質、心肌酶及腎功能無明顯異常，血常規示PLT 16×109L-1，但WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，繼續予新鮮冰凍血漿150mL輸入。入院第5天，患者一般情況可，血常規示 PLT 33×109L-1，WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，治療方案無調整。入院第9天，患者未有特殊不適，血常規：PLT 150×109L-1，接近正常，由于患者屬于三支病變，需要再次行PCI術以開通冠狀動脈左前降支，臨床藥師評估相關風險后認為患者可以再次行CAG＋PCI術，但手術抗凝藥物需要更換為比伐盧定，按照患者體質量和手術時間建議比伐盧定負荷劑量45 mg后以1.75 mg·kg-1·h-1速度靜脈輸注給藥，醫師采納建議，并按照活化部分凝血活酶時間（APTT）在1.5～2.5倍正常值調整給藥劑量，術中共使用比伐盧定255 mg。術后繼續監測凝血指標。入院第10天，復查血常規提示 PLT 60×109L-1仍偏低，但WBC、Hb及中性粒細胞百分比均正常，復測心肌酶、電解質及肝、腎功能、凝血常規均正常，繼續目前治療方案。入院第11天，復查血常規提示PLT回升至138×109L-1，其余心肌酶、電解質、凝血常規等指標正常。患者入院第12天，患者一般情況可，切口干燥無滲血，復查PLT 183×109L-1正常，復測心肌酶、電解質及肝、腎功能均正常，予以出院，至出院時未再次發生肝素相關不良反應，考慮治療有效，患者未再次發生HIT，住院期間未發生出血等嚴重不良事件。

3 討論

3.1 HIT的診斷 該患者入院時血小板正常，PCI術后當天即發現血小板急劇減少，1 d內PLT降至7×109L-1。臨床藥師查閱文獻考慮可能導致血小板減少的疾病有血液系統疾病、放化療后、重癥感染、自身免疫性疾病及多功能臟器衰竭等［2］，該患者均無上述病史，故可基本排除疾病導致的血小板減少。從患者的用藥情況來看，可能引起血小板減少的有：阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素，但是阿司匹林和氯吡格雷引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時間后發生，血小板減少程度較輕，常出現皮膚出血點、鼻衄及牙齦出血［3-5］。該患者3個月前就開始服用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷，一直未出現血小板異常及出血情況，而血小板短期內出現重度減少，故阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少可能性小，而肝素引起的HIT雖然多發生于5 d后，但若既往有使用過肝素類藥物的患者可能在使用后1 d內發生，考慮到患者3個月前曾在外院接受過冠心病治療，不排除使用過肝素類藥物，故考慮是普通肝素引起的血小板減少可能性大。

臨床上懷疑 HIT的患者，其確診的依據為［2］為：（1）應用肝素前 PLT正常（＞120×109L-1）；（2）應用肝素后 PLT＜60～100×109L-1或較應用前下降≥50%，或PLT較應用肝素前下降≥30%并伴有急性血栓形成；（3）HIT抗體陽性；（4）停用肝素后PLT恢復正常；（5）排除其他引起血小板減少的原因，該患者滿足以上4點，但是我院目前尚未開展HIT抗體的實驗室檢測，參考Warkentin 4Ts評分系統來評價HIT發生的可能［6］（見表1），患者評分為6分，HIT發生率達21.4%～100.0%，綜合以上分析，認為是HIT。

表1 Warkentin 4Ts評分細則表腫瘤大小的檢測效能

HIT臨床分型主要有兩種：I型是非免疫介導的肝素-血小板反應，常發生在肝素治療后1～4 d，表現為血小板輕度降低，常＜150×109L-1，罕見 ＜100×109L-1，是由大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結合而導致的血小板減少，預后多數良好，無血栓或出血等后遺癥；Ⅱ型是肝素誘導的免疫介導反應，常發生在肝素治療后5～14 d（或首次接觸肝素后1～2 d），表現為PLT≤100×109L-1或較基礎值下降30%～50%，嚴重者甚至伴有出血和（或）血栓形成［7］。根據患者病史：應用普通肝素前PLT正常，應用普通肝素后PLT降至7×109L-1，停用普通肝素后血小板逐漸恢復正常，在排除了引起血小板減少其他原因前提下，考慮為Ⅱ型HIT，即HIT抗體引起的血小板減少，是屬于比較嚴重的HIT類型，需要立即給予患者對癥治療和監護。

3.2 HIT患者的治療與藥學監護

3.2.1 HIT抗凝治療與藥學監護 當臨床上HIT發生風險在6～8分時，即需要停藥——停用所有肝素類藥物，包括普通肝素、低分子肝素和甚至肝素化的導管、肝素沖洗等，并避免再次接觸［8］。

Ⅱ型HIT引起血小板下降的病理生理基礎較其它不同，是由于肝素與血小板4因子（PF4）的復合物結合，形成H-PF4大分子復合物，導致機體產生IgG類免疫球蛋白，與H-PF4大分子復合物和血小板受體結合，誘發血小板聚集，相對的引起血小板減少，部分患者甚至有血栓形成風險。因此治療上除停用肝素類藥物外，還必須使用非肝素類藥物替代抗凝治療。按照2012美國胸科協會（ACCP）指南推薦，對于HIT患者可以使用重組水蛭素、阿加曲班、達肝素鈉［9］。在以上3種藥物中，達肝素鈉由于仍可與10%HIT患者發生交叉反應，不提倡應用。而重組水蛭素現在已經不再生產。僅有阿加曲班為FDA推薦為HIT的治療。

結合該患者，由于Ⅱ型HIT的可能性大，因此在停用普通肝素后，臨床藥師建議應選擇阿加曲班作為抗凝方案使用。同時該患者為心臟介入術后，藥物劑量應適當減少，此后根據APTT調整劑量，抗凝目標為APTT和較正常值延長1.5～3倍［10］，待患者維持至血小板恢復正常水平后，可過渡至華法林抗凝達4周。但醫師考慮患者血小板急劇減少，未使用抗凝藥物，雖然患者并未發生血栓事件，但綜合文獻和指南推薦，臨床藥師認為仍然有給予患者抗凝治療防止血栓的必要性。

由于肝素相關的血小板減少癥是血小板聚集引起血小板相對減少，并且可能伴有血栓形成風險增加，因此，嚴禁輸注血小板解救HIT患者。而新鮮冰凍血漿為從健康人全血中分離出來的血液制品，于采血后8 h內在-18℃以下冰凍而成，其血漿蛋白及凝血因子含量與全血（6～8 h內采集）大致相同［11］，但是不含有血小板，適合先天性或獲得性凝血因子缺乏癥、口服抗凝劑過量引起以及血栓性血小板減少性紫癜等引起的出血。對于該患者來說，其血小板聚集合并有凝血因子的消耗，新鮮冰凍血漿相較于血小板是更為安全預防出血方案。

3.2.2 患者后續PCI術中抗凝方案的選擇 患者后續由于冠脈血管病變，需要再次行PCI術，術中涉及抗凝藥物的再次使用。對于HIT的患者再次需要使用抗凝藥物。由于肝素相關抗體一般在50～85 d消失，對于HIT患者則在100 d內則建議使用非肝素類抗凝藥物，若大于100 d則需要再次接受組織學監測，如果抗體消失且血小板恢復正常，2012年美國胸科醫師協會（The American College of Chest Physicians，ACCP）指南指出可以再次使用肝素類藥物［12］。由于該患者再次手術在100 d內，故不考慮肝素類抗凝藥物，因此臨床藥師建議采用比伐盧定作為替代抗凝藥物［12］。比伐盧定在有效抗凝治療范圍內，PCI術前和術中抗凝與肝素療效相當，在保證手術成功率以及30 d心臟事件生存率方面與肝素療效相當并有略好于肝素的趨勢，但出血發生率顯著低于肝素，因此適合作為HIT患者PCI術替代抗凝治療選擇［13-14］。比伐盧定在既往有過HIT患者中再次抗凝使用的給藥方案為：先給予0.75 mg·kg-1負荷劑量后，再以1.75 mg·kg-1·h-1維持量給藥（不超過4 h），注意維持APTT為基礎值的1.5～2.5倍，活化凝血時間（ACT）＞225 s，如果未達到抗凝目標，則可以追加0.3 mg·kg-1負荷劑量［15］。因此。臨床藥師結合指南和相關藥品說明書為患者計算了劑量，并監測患者相關APTT、ACT指標，患者在治療期間未出現出血等嚴重不良事件，順利出院。

4 小結

肝素作為一種基礎抗凝藥，在目前抗凝、血液透析以及其他相關疾病中應用廣泛，但是，由于可能出現HIT等嚴重不良反應，因此需要臨床藥師給予特別關注。本文就以1例在PCI術中使用了普通肝素后出現HIT患者為例，分析了臨床藥師在發生HIT處理和藥學監護實施步驟。在患者治療過程中，臨床藥師應積極協助醫生排查血小板減少的疾病因素及藥物因素，參與制定并優化抗凝治療方案，并對患者進行了個體化的藥學指標監測，調整藥物劑量，同時做好患者的藥學用藥教育和方案溝通，提高患者的依從性，在治療保障和臨床安全、合理用藥的作用，實現全程化藥學服務。

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