托伐普坦片治療肝硬化腹水低鈉血癥的療效觀察

(哈爾濱市傳染病院，黑龍江 哈爾濱市 150036)

低鈉血癥是肝硬化失代償期患者常見的電解質紊亂合并癥之一，在我國失代償期肝硬化患者低鈉血癥的發生率50%～60%，低鈉血癥與肝硬化患者的各種并發癥也密切相關，肝硬化患者低鈉血癥的出現往往提示預后不良,而頑固性腹水的利尿劑治療又進一步加重了低鈉血癥的發生,目前臨床治療有效手段不多，腹水基本治療仍為限鹽和利尿劑。可選擇的利尿劑主要是醛固酮受體拮抗劑(螺內酯)和袢利尿劑呋塞米。呋塞米是強利尿劑，但是對肝硬化患者而言，螺內酯的療效要優于呋塞米。歐洲的肝硬化腹水治療指南推薦，螺內酯用到最高劑量400 mg/d仍無反應的患者才加用呋塞米治療。醛固酮拮抗劑更有效的原因是肝硬化患者醛固酮水平升高。而呋塞米反應不佳的原因可能是：肝硬化患者近曲小管的鈉的重吸收增加，使得排到亨利氏袢升段的鈉減少；另外，在亨利氏袢升段被阻止吸收的鈉到達遠端時，在醛固酮作用下被重吸收。此外，其他一些因素也會產生利尿劑抵抗，如腎血流量降低、低蛋白血癥、蛋白尿、藥物(如非甾體類抗炎藥)作用等。利尿劑應用會發生較多的藥物不良事件，約20%的患者會產生明顯的腎功能損傷(血尿素氮和血清肌酐濃度增加)，約20%的患者會發生低鈉血癥，約25%的患者會發生肝性腦病。雖然呋塞米能夠排鈉、排水，但是研究顯示呋塞米會刺激神經激素如醛固酮和去甲腎上腺素的分泌，同時降低腎小球濾過率和腎血流量、對長期預后有不良影響。托伐普坦抑制腎小管對水的重吸收，有很強清除自由水的利尿效果，不增加電解質的排泄，增加尿量同時對腎功能沒有不良影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2013年03月至2017年01月收治的肝硬化患者42例，(其中男28例，女14例，年齡38～65歲，平均48歲，病因構成：乙肝肝硬化29例，丙肝肝硬化3例，自身免疫性肝硬化1例，酒精性肝硬化7例。)隨機進行分組，每組21例，治療組(常規治療加托伐普坦)與對照組(常規治療)。

1.2 研究方法 治療組與對照組治療7d為節點。.治療期間，治療組每日加服托伐普坦15毫克，一日一次早餐后口服，服藥24h后測定血鈉，根據血鈉濃度的變化情況調整服藥劑量，不良反應：出現口干30例，程度較輕，持續時間3-4d，未見其他不良反應，肝腎功能，血尿常規與服藥前后無明顯變化。

2 結果

在最后服藥日，服用托伐普坦組體重與基線的變化值為(-1.93±1.67)kg，對照組為(-0.45±1.92)kg，兩組差異有統計學意義(P<0.001)；兩組腹水量的變化也存在顯著差異，對照組vs.托伐普坦組(-192.6±687.8) mL vs.(-489.4±752.3)mL，P=0.0094；同樣，托伐普坦組的腹圍變化也顯著優于對照組，腹圍減少數值分別為(-3.36±3.54)cm和(-1.12±3.56) cm，P=0.0001；另外，托伐普坦組下肢水腫改善率也明顯高于對照組，58.8% vs. 25.3%，P=0.0169。托伐普坦在降低體重、減少腹水量、改善下肢水腫方面均優于傳統治療，即便在血清白蛋白偏低(<2.5 g/dL)的患者中，托伐普坦降低體重的效果也優于對照組。通過托伐普坦的治療，大多數患者血鈉濃度恢復正常，尿量增加，改善患者與低鈉血癥相關的癥狀體征，減少并發癥的出現，托伐普坦能夠顯著提高血清鈉濃度，并且未發生高鈉血癥。

3 討論

肝硬化失代償期患者多合并低鈉血癥及腹水，部分還表現為胸腔積液，下肢水腫及其他部位皮下水腫，其病理生理學基礎，即肝硬化患者的門靜脈高壓、循環障礙所導致的腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統激活，使腎動脈極度收縮，腎皮質灌注不足、腎小球濾過率明顯下降、鈉水排泄受損，所以肝硬化失代償期患者多是水鈉潴留，稀釋性低鈉血癥，常規的限水利尿補充濃氯化鈉治療，患者難以接受，利尿治療會進一步加重低鈉血癥的發生，鈉離子的缺乏，也使利尿劑失去靶離子而降低利尿作用，濃氯化鈉的補充會加重患者高容量狀態，另外提高血鈉過快，也可導致脫髓鞘綜合征。只有托伐普坦是目前被批準用于肝硬化導致低鈉血癥，是一類選擇性非肽類精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑類藥物,通過與腎臟集合管上AVPV2競爭性結合,抑制腎臟集合管對水的重吸收,達到排水利尿作用(水利尿),不增加電解質的排泄，并且增加尿量同時，對腎功能沒有不良影響，主要作用為拮抗血管加壓素的V2受體，抑制腎小管對水的重吸收，清除自由水的利尿效果，顯著提高血清鈉濃度，減少并發癥的發生發展，并且未發生高鈉血癥，其中口干是服用托伐普坦過程中較多見不良反應，患者飲水后，口干口渴癥狀明顯好轉，停藥后，癥狀消失。

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