五種中藥注射劑聯(lián)合ARB或ACEI治療早期糖尿病腎病的網(wǎng)狀meta分析

韓　琦，陳　碩，董　靜，劉文君，馬建偉

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是以高血壓、蛋白尿、水腫、腎功能不全等腎臟病變?yōu)樘卣鞯募膊。翘悄虿?diabetes mellitus, DM)復(fù)雜且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，亦是發(fā)展成為終末期腎病的主要原因[1]。DN患病率伴隨全球DM患者的增加而升高，在我國也呈逐年上升趨勢[2]。在DN治療方面，非終末期腎病主要以控制血糖、血壓、血脂，并給予低蛋白飲食。近年來，國內(nèi)有大量關(guān)于中藥注射劑單用或聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)治療DN的相關(guān)研究，但是配合中藥注射劑治療DN直接比較的隨機(jī)試驗缺乏，且傳統(tǒng)meta分析已不能實現(xiàn)療效間比較，在臨床用藥的選擇上，缺乏優(yōu)先用藥的證據(jù)。網(wǎng)狀meta分析是對傳統(tǒng)meta分析的擴(kuò)展，基于頻率方法或貝葉斯理論，合并直接比較與間接比較的研究，對3種及以上干預(yù)措施的治療效果進(jìn)行比較[3]。此外，網(wǎng)狀meta分析還可針對同一疾病不同干預(yù)措施的治療結(jié)果進(jìn)行排序，并得出最佳干預(yù)措施的概率[4]。因此，開展中藥注射劑聯(lián)合ARB或ACEI療效間比較的研究具有重要的意義。本文擬對5種常用中藥注射劑(丹紅注射液、黃芪注射液、燈盞花素注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液)聯(lián)合ARB或ACEI治療DN早期的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，并客觀評價和比較其療效，以求為臨床用藥物提供指導(dǎo)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計類型須為“5種中藥注射劑聯(lián)合ARB或ACEI與單純ARB或ACEI對比治療DN”的臨床隨機(jī)對照試驗，且不受語種及發(fā)表類型限制；②DN患者須符合美國糖尿病學(xué)會或WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，且DN病程分期為早期(即Ⅲ期)，其分期符合Mogensen分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，種族、年齡、性別均不限；③干預(yù)措施為5種中藥注射劑加入生理鹽水靜滴，并聯(lián)合ARB或ACEI藥物口服，對照組僅給予ARB或ACEI藥物，兩組在基本特征、常規(guī)治療措施(健康教育、控制飲食、血壓、血糖、血脂)、療程、治療前相關(guān)指標(biāo)等方面基線保持一致；④主要結(jié)局指標(biāo)為尿蛋白排泄率(UAER)、尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)，次要結(jié)局指標(biāo)為糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①觀察性、重復(fù)發(fā)表、未獲得全文的研究；②非1型DM和2型DM所致的腎臟疾病；③研究中的重要資料報道不全，聯(lián)系作者未予以回復(fù)；④動物實驗及非原始文獻(xiàn)。

1.2檢索策略計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Wiley、Ovid、SCI、CNKI、VIP、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫(建庫至今)。分別采用主題詞和自由詞檢索。同時手工檢索綜述或納入研究的參考文獻(xiàn)，以減少漏檢。中文檢索詞：“糖尿病腎病”、“丹紅”、“黃芪”、“燈盞花”、“舒血寧”、“銀杏葉”、“疏血通”、“隨機(jī)”；英文檢索詞：“Diabetic Kidney Disease”，“Diabetic nephropathies”，“Diabetic Angiopathies”，“Diabetic microangiopathy”，“danhong”，“Astragalus/huangqi/Radix Astragali”，“Breviscapinun/Breviscapine”，“ginkgo bilboa/ginkgo leaf/ginkgo leaves/yinxingye”，“shuxuening”，“shuxuetong”，“random”，“RCT”，“human”；將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Note express進(jìn)行文獻(xiàn)管理與分析。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價文獻(xiàn)篩選參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊(5.1.0版)下稱Cochrane手冊[6]，由兩名評價員嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩和全文篩選，當(dāng)對某研究文獻(xiàn)存在分歧時，可由雙方討論解決或者尋求第三者協(xié)助判斷。質(zhì)量評價遵循Cochrane手冊的偏倚風(fēng)險評價工具和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價分析，涵蓋6個方面：①是否使用隨機(jī)分配方法；②是否分配方案隱藏；③是否對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結(jié)果，對上述6條評價為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)。

1.4資料提取與數(shù)據(jù)分析①資料提取：對符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的方法學(xué)特征、人口學(xué)特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)方法、分配方案、治療和對照措施、用藥劑量、藥物組成、試驗周期以及臨床療效和生化指標(biāo)提取。②統(tǒng)計學(xué)方法：綜合運(yùn)用GeMTC、STATA、R、JAGS、Java軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并獲得置信區(qū)間、漏斗圖、療效概率表。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果按照已定檢索策略，檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)1046篇，利用Note Express系統(tǒng)、閱讀題目、摘要和全文排除相關(guān)文獻(xiàn)。最終獲得文獻(xiàn)45篇(英文文獻(xiàn)0篇)，其中丹紅注射液10篇、黃芪注射液13篇、燈盞花素注射液8篇、舒血寧注射液7篇、疏血通注射液7篇。

2.2納入研究基本特征所納入的研究中，均為雙臂(two-arm)試驗，聯(lián)合ARB藥物32篇[7-38]、ACEI藥物13篇[39-51]；研究對象均為中國人群，4篇(8.89%)未清楚報告研究對象的性別和年齡；采用WHO和美國糖尿病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為38篇(84.44%)和7篇(15.56%)；注射劑用量10～60 ml，治療周期0.5～9個月。UAER、BUN、Scr、HbA1c、TC和TG相關(guān)報告研究分別為33篇(73.33%)、34篇(75.56%)、39篇(86.67%)、7篇(15.56%)、15篇(33.33%)、17篇(37.78%)。

2.3納入研究質(zhì)量評價45項研究描述的納入標(biāo)準(zhǔn)中，4篇(8.9%)明確隨機(jī)方法(數(shù)字表、入院順序)；4篇(8.9%)描述了盲法(單盲、雙盲)；各研究基線一致；均未描述分配方法；無退出/失訪、選擇性偏倚和其他偏倚。

2.4網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

2.4.1UEAR：通過對33項臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，得到了5種中藥注射劑對UEAR的治療效果比較和95%置信區(qū)間。見表1。5種中藥注射液聯(lián)合組較單純ARB或ACEI對照組對UEAR的治療效果顯著，置信區(qū)間均不包含0，均具有統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖形左右較為對稱，研究樣本均位于頂部，可認(rèn)為該研究偏倚較小。見圖1。基于GeMTC軟件數(shù)據(jù)處理后得到等級概率信息匯總。Rank數(shù)字越大，排序越高；Rank數(shù)值越大，提示該干預(yù)措施位于該等級概率越大。等級概率表示黃芪注射液聯(lián)合組對UEAR的治療效果次序高于其他組。見表2。

表1　5種中藥注射劑對尿蛋白排泄率的治療效果比較和95%置信區(qū)間

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組，F(xiàn)為疏血通注射液聯(lián)合組

圖15種中藥注射劑對尿蛋白排泄率治療效果的漏斗圖

A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組，F(xiàn)為疏血通注射液聯(lián)合組

表2　5種中藥注射劑對尿蛋白排泄率治療效果的等級概率表

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組，F(xiàn)為疏血通注射液聯(lián)合組

2.4.2BUN：通過對34項臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，得到了5種中藥注射劑對BUN的治療效果比較和95%置信區(qū)間。見表3。舒血寧注射液聯(lián)合組對BUN的治療效果顯著，置信區(qū)間不包含0，具有統(tǒng)計學(xué)意義，其余組無統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖形左右較為對稱，但納入研究樣本僅為5個，且位于底部，可認(rèn)為該研究偏倚高。見圖2。

表3　5種中藥注射劑對尿素氮的治療效果比較和95%置信區(qū)間

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組，F(xiàn)為疏血通注射液聯(lián)合組

圖2舒血寧注射液聯(lián)合組對尿素氮治療效果的漏斗圖

A為單純ARB或ACEI對照組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組

2.4.3Scr：通過對39項臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，得到了5種中藥注射劑對Scr的治療效果比較和95%置信區(qū)間。見表4。丹紅注射液聯(lián)合組和燈盞花素注射液聯(lián)合組較對照組對Scr的治療效果顯著，置信區(qū)間不包含0，具有統(tǒng)計學(xué)意義。其余組無統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖形左右較為對稱，該研究偏倚較小。見圖3。等級概率表示，對Scr的治療效果次序丹紅注射液聯(lián)合組>燈盞花素注射液聯(lián)合組。見表5。

表4　5種中藥注射劑對血肌酐的治療效果比較和95%置信區(qū)間

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組，F(xiàn)為疏血通注射液聯(lián)合組

表5　2種中藥注射劑對血肌酐治療效果的等級概率表

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組

2.4.4HbA1c：通過對7項臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，得到了2種中藥注射劑對HbA1c的治療效果比較和95%置信區(qū)間。見表6。丹紅注射液聯(lián)合組與黃芪注射液聯(lián)合組的置信區(qū)間均包含0，無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖32種中藥注射劑對血肌酐治療效果的漏斗圖

A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組

表6　2種中藥注射劑對糖化血紅蛋白的治療效果比較和95%置信區(qū)間

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組

2.4.5TC：通過對15項臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，得到了4種中藥注射劑對TC的治療效果比較和95%置信區(qū)間。見表7。丹紅注射液聯(lián)合組、黃芪注射液聯(lián)合組和舒血寧注射液聯(lián)合組較單純ARB或ACEI對照組對TC的治療效果顯著，置信區(qū)間不包含0，具有統(tǒng)計學(xué)意義。其余組無統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖形左右較為對稱，該研究偏倚較小。見圖4。等級概率表示，對TC的治療效果次序舒血寧注射液聯(lián)合組>黃芪注射液聯(lián)合組>丹紅注射液聯(lián)合組。見表8。

表7　4種中藥注射劑對總膽固醇的治療效果比較和95%置信區(qū)間

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組，F(xiàn)為疏血通注射液聯(lián)合組

圖43種中藥注射劑對總膽固醇治療效果的漏斗圖

A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組

表8　3種中藥注射劑對總膽固醇治療效果的等級概率表

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組

2.4.6TG：通過對17項臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，得到了5種中藥注射劑對TG的治療效果比較和95%置信區(qū)間。見表9。黃芪注射液聯(lián)合組和舒血寧注射液聯(lián)合組較單純ARB或ACEI對照組對TG的治療效果顯著，置信區(qū)間不包含0，具有統(tǒng)計學(xué)意義。其余組無統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖形左右較為對稱，該研究偏倚較小。見圖5。等級概率表示，對TG的治療效果次序舒血寧注射液聯(lián)合組>黃芪注射液聯(lián)合組。見表10。

表9　5種中藥注射劑對甘油三酯的治療效果比較和95%置信區(qū)間

注：A為單純ARB或ACEI對照組，B為丹紅注射液聯(lián)合組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，D為燈盞花素注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組，F(xiàn)為疏血通注射液聯(lián)合組

圖52種中藥注射劑對甘油三酯治療效果的漏斗圖

A為單純ARB或ACEI對照組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組

表10　2種中藥注射劑對甘油三酯治療效果的等級概率表

注：A為單純ARB或ACEI對照組，C為黃芪注射液聯(lián)合組，E為舒血寧注射液聯(lián)合組

3　討論

本研究中的中藥注射劑涉及的產(chǎn)地及中藥制劑批次不盡相同，但從meta研究方法上去考慮，嚴(yán)格按照產(chǎn)地和批次標(biāo)準(zhǔn)再次篩選所帶來的偏倚風(fēng)險，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于暫且不考慮產(chǎn)地和批次所造成的影響。此外，納入的每項研究中，對照組與觀察組的研究基線一致，而本研究提取的數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量(均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差)，數(shù)據(jù)處理時，是對“兩均數(shù)差”與“標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行處理，進(jìn)而可減少上述問題所帶來的影響。其次，ONTARGET研究表明ARB與ACEI在各方面的療效是“等同”的，而關(guān)于ARB與ACEI治療DN方面的薈萃分析中所納入的研究，基本為ARB或ACEI與安慰劑比較。目前缺乏最新的直接對比ACEI與ARB的大型臨床研究證明兩者存在差異，所以O(shè)NTARGET研究結(jié)果仍然可信。ARB與ACEI均可通過改善腎內(nèi)血流動力學(xué)、減少尿蛋白排出，抑制系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性，改善濾過膜通透性等藥理作用，進(jìn)而保護(hù)腎臟[52-56]。兩者均通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)發(fā)揮作用[57-58]。

在降低UAER方面，5種中藥注射液組均有顯著效果，且黃芪注射液治療效果優(yōu)于其他4種中藥注射液；在降低BUN方面，只有舒血寧注射液組治療效果顯著；在降低Scr方面，丹紅和燈盞花素注射液聯(lián)合組治療效果顯著，且丹紅注射液聯(lián)合組>燈盞花素注射液聯(lián)合組；在降低HbA1c方面，5種注射液均無效；在降低TC方面，丹紅、黃芪和舒血寧注射液聯(lián)合組治療效果顯著，且舒血寧注射液聯(lián)合組>黃芪注射液聯(lián)合組>丹紅注射液聯(lián)合組；在降低TG方面，舒血寧和黃芪注射液聯(lián)合組治療效果顯著，且舒血寧注射液聯(lián)合組>黃芪注射液聯(lián)合組。

綜上所述，降低UAER以黃芪注射液效果較好，降低BUN、TC和TG以舒血寧注射液效果較好，降低Scr以丹紅注射液效果較好。

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