基于多狀態Markov模型對男性血尿酸水平變化的預測研究

王云鋒，文靜，楊昆，陶麗新，郭秀花，楊興華*

(1.首都醫科大學公共衛生學院，北京　100069；2.臨床流行病學北京市重點實室，北京　100069)

尿酸是機體嘌呤代謝的終產物，隨著生活水平的提高和生活方式的改變，人們血尿酸(serum uric acid，SUA)水平呈增高趨勢，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)患病率也在逐年升高[1]。有Meta分析顯示我國HUA患病率男性達到21.6%，女性為8.6%，男性患病率顯著高于女性[2]；男性在20歲以后患病率就開始升高，30歲左右達到患病率高峰，呈現年輕化趨勢[3]。有研究顯示，SUA水平升高可引起血管內皮損傷、微血管病變和睪酮水平改變，從而導致男性陰莖勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)。SUA是ED的生物標志物之一，SUA水平每升高60 μmol/L，ED發病風險升高31%[4-5]。此外，HUA不僅是痛風發作的最重要的生化基礎和直接的病因，SUA水平升高還與高血壓、血脂異常、糖尿病發病等關系密切，是代謝綜合征、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中等疾病的獨立危險因素[5-7]。目前，我國男性HUA定義為SUA>420 μmol/L，《無癥狀高尿酸血癥診治建議中國專家共識》[8]指出SUA水平低于540 μmol/L的HUA患者，前期可以先進行生活指導來降低尿酸水平。

多狀態Markov模型是處理重復測量數據的有效工具，可以考慮到疾病多個狀態間的轉移情況，包括狀態間的相互轉移、轉移概率、影響因素、以及轉移的時間信息等，可以對疾病的隨機動態過程進行研究，已被不少研究者用在對疾病特別是慢性病的不同狀態間的轉歸的研究中[9-11]。

本研究基于北京小湯山醫院2012～2016年收集的5年縱向數據，將SUA水平劃分為三個等級(狀態)：SUA正常(<420 μmol/L)、HAU1(420 μmol/L≤SUA<540 μmol/L)、HUA2(SUA≥540 μmol/L)，采用多狀態Markov模型分析男性SUA水平各狀態間轉歸情況，為SUA水平的預測及HUA的防治提供參考。

對象與方法

一、研究對象

選擇北京小湯山醫院2012～2016年的男性體檢者為研究對象。

納入標準：年齡≥18歲；同意參與項目研究，并簽署知情同意書，配合填寫調查問卷、體格檢查、抽血檢測血液指標；在2012～2016年至少有兩次體檢記錄。

排除標準：2012～2016年內只有一次體檢記錄者；患有心腦血管疾病如冠心病、腦卒中，腎臟疾病等疾病的體檢者。

二、研究方法與內容

1.調查內容：調查內容包括問卷調查、體格檢查和血液指標測量；調查問卷包括年齡、教育程度、吸煙、飲酒、飲食、鍛煉等信息；測量身高、體重、血壓；早晨空腹采集靜脈血檢測SUA、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇等指標。

鍛煉程度分為輕、中、重度；飲食結構分為素食為主、葷素搭配、肉食為主，由被調查者根據個人情況主觀填寫；飲酒定義為飲酒頻率≥1次/月；吸煙定義為：吸煙數量≥1支/d；依據高血壓診斷標準：服用降壓藥，或收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg定義為高血壓；24.0 kg/m2≤體重指數(BMI)<28.0 kg/m2定義為超重，BMI≥28.0 kg/m2定義為肥胖。

2.SUA等級狀態劃分標準及轉移結構：依據《心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治建議中國專家共識》[8]將男性SUA<420 μmol/L定義為SUA正常狀態，420 μmol/L≤SUA<540 μmol/L定義為HUA1狀態，SUA≥540 μmol/L定義為HUA2狀態。

正常狀態、HUA1、HUA2可能轉移結構如圖1所示。短時間內，正常狀態、HUA1之間可以相互轉移，HUA1、HUA2之間可以相互轉移。

圖1　血尿酸各狀態間的轉移結構

3.多狀態Markov模型介紹：多狀態Markov是將疾病的發生劃分為幾個狀態，通過假定疾病各狀態之間的轉移是一個隨機事件序列來模擬疾病轉歸情況。Markov模型在衛生領域中具有廣泛的適用性[12]。

設有N個個體，mi為第i個個體參加觀察的次數，在tj和tj+1觀察時刻所處的疾病狀態分別為r和s。qrs(0)為轉移強度矩陣中的每個元素，表示狀態r轉移到狀態s的基線轉移強度；z(t)表示狀態r到狀態s所對應的協變量向量，z(t)可以是隨時間不變的協變量，也可以是依時協變量；βm表示協變量所對應的回歸系數[13]。多狀態Markov模型可表示為：

三、統計學方法

數據整理及初步分析采用SAS 9.4軟件。多狀態Markov模型建模采用R軟件中的msm包；計數資料的表述采用絕對值和率，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準為0.05；P<0.05認為差異有統計學意義。

結　　果

一、基線情況

本研究基線共納入7 730人，其中SUA正常者5 812人、HUA患者1 918人，患病率為24.81%，包括HUA1狀態1 676人(21.68%)、HUA2狀態242人(3.13%)。基線人群平均年齡為(44.73±13.53)歲，隨訪時間中位數為3年。共產生觀測記錄28 072人次。

表1顯示了年齡、教育、生活方式等不同變量分層下，基線SUA正常狀態、HUA1狀態、HUA2狀態的人數及患病率；單因素分析結果顯示：年齡、教育程度、飲酒、飲食、體質指數、高血壓、血脂異常均與SUA水平狀態分布有關(均為P<0.05)。

二、SUA水平不同狀態間轉移情況

經擬合多狀態Markov模型后得到的整個隊列人群1年和5年的平均轉移概率如表2所示。基線SUA正常狀態者，1年內有9.2%的概率進展為HUA，其中平均有8.7%的概率進展為HUA1狀態，0.5%的概率進展為HUA2狀態；基線HUA1狀態患者，1年內平均有25.5%的概率緩解到SUA正常狀態，有4.5%的概率進展到HUA2狀態；而基線為HUA2狀態患者，1年內平均有60.6%的可能繼續處在SUA高水平狀態，有27.9%下降到HUA1狀態，有11.5%恢復正常。圖2更為直觀地顯示了當前處于SUA正常狀態和當前處于HUA1狀態，若干年后(1～5年)處于其他狀態(包括繼續保持在本狀態)的概率情況，隨著時間推移，當前狀態轉移到其他狀態的可能性增大，但增加的幅度在逐漸降低。

三、SUA水平不同狀態間轉移過程的影響因素

在本研究人群中，年齡的HR為0.88[95%CI(0.84，0.91)]，表明年齡上升是其保護因素，反過來即男性越年輕越容易發生SUA正常狀態向HUA1狀態的轉移；此外教育程度[HR=1.12，95%CI(1.03，1.22)]、飲酒[HR=1.13，95%CI(1.03，1.24)]、超重肥胖[HR=1.24，95%CI(1.15，1.33)]、高血壓[HR=1.22，95%CI(1.11，1.36)]、血脂異常[HR=1.33，95%CI(1.21，1.47)]均是SUA正常進展到HUA1的危險因素；肉食為主的飲食模式是HUA1狀態緩解到SUA正常狀態的不利因素[HR=0.88，95%CI(0.80，0.97)]；血脂異常[HR=1.34，95%CI(1.07，1.68)]同時還是HUA進展惡化的危險因素(表3)。

表1　納入研究對象基線情況[n(%)]

表2　SUA多狀態間轉移概率矩陣

圖2　當前不同SUA狀態者的轉移概率

協變量HR(95%CI)轉移過程1轉移過程2轉移過程3轉移過程4年齡0 88(0 84，0 91)?1 04(0 99，1 08)0 94(0 85，1 03)1 02(0 93，1 12)教育程度1 12(1 03，1 22)?0 95(0 86，1 04)1 13(0 93，1 38)1 20(0 98，1 47)吸煙1 08(0 97，1 20)0 92(0 82，1 03)0 72(0 37，1 37)1 08(0 61，1 90)飲酒1 13(1 03，1 24)?1 01(0 91，1 12)0 98(0 79，1 23)1 17(0 93，1 48)飲食0 91(0 83，1 01)0 88(0 80，0 97)?0 98(0 80，1 21)0 91(0 74，1 12)鍛煉0 94(0 88，1 01)1 00(0 93，1 08)0 98(0 84，1 16)0 97(0 82，1 16)BMI1 24(1 15，1 33)?0 90(0 84，0 98)?1 12(0 94，1 33)0 92(0 77，1 11)高血壓1 22(1 11，1 36)?0 96(0 86，1 07)1 17(0 93，1 46)0 91(0 71，1 16)血脂異常1 33(1 21，1 47)?0 84(0 76，0 93)?1 34(1 07，1 68)?0 85(0 67，1 07)

注：轉移過程1為SUA正常狀態轉移到HUA1狀態，轉移過程2為HUA1狀態恢復到SUA正常狀態，轉移過程3為HUA1狀態轉移到HUA2狀態，轉移過程4為HUA2狀態緩解到HUA1狀態；*P<0.05

討　　論

男性HUA患病率顯著高于女性、且發病有年輕化的趨勢，SUA水平升高會給機體帶來諸多危害，尿酸水平升高可以阻礙和抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)合成、引起內皮細胞功能不全、導致動脈彈性下降、介導血管重構等機體生理生化改變[14]。ED是男科常見疾病，在男性不育者中發生率較高[15]，而NO是陰莖勃起的關鍵介質，SUA水平升高引起NO減少，導致ED；另外高水平的SUA可以直接抑制海綿體平滑肌舒張功能，導致其收縮功能失調，導致ED[4-5]。男性HUA除了導致男性ED外，還與性腺機能減退、性功能紊亂有關，SUA升高與血清總睪酮水平、性激素結合球蛋白水平、黃體生成素水平下降有關[16]。控制SUA水平，不僅可以降低心腦血管疾病的患病率和改善疾病預后，也將使得ED患者和部分男性生殖障礙患者潛在受益[17]。

研究表明，許多慢性病呈現多狀態、多階段進程的特點，一些影響因素會隨著時間和疾病狀態的改變而改變，具有依時的特點。Markov模型已廣泛應用于我國衛生領域，許多研究者引入Markov模型對傳染病的發病趨勢、惡性腫瘤病死率情況等進行建模預測，模型可以較好揭示疾病在不同狀態間的轉歸情況[9-13，18]。針對SUA水平變化和HUA發生發展過程在相對較長一段時間內具有時間連續性的特點，利用多狀態Markov模型處理SUA水平多狀態資料可以較為直觀地了解其變化的動態過程。

本研究對醫院體檢人群五年縱向隊列數據運用多狀態Markov模型建模，揭示了SUA正常狀態、SUA輕中度升高狀態(HUA1)以及SUA高水平狀態(HUA2)之間的轉歸情況，并且探究了影響轉歸過程的影響因素。

在本研究中基線為SUA正常者轉移到HUA1和HUA2狀態的概率，基本等同于HUA的發病密度，而HUA1和HUA2向SUA正常狀態轉化的概率等同于HUA的控制率和好轉率。控制或者緩解的措施可以包括控制飲食、改善生活方式、控制體重、血壓、血脂，或進行藥物治療等。本研究顯示，HUA1水平狀態的患者5年內有62.7%恢復到了SUA正常狀態，31.7%依然停留在SUA輕中度升高狀態(HUA1)，也有5.6%的患者，SUA水平繼續升高到SUA高水平狀態(HUA2)。

因此，HUA高危人群或患者應該加強對飲食、飲酒的控制，改善生活行為習慣，同時控制體重、血壓、血脂，防止SUA水平繼續升高，以降低HUA的發病率，或增大HUA的好轉率。

致謝：感謝北京小湯山醫院相關工作人員為本次研究數據收集所做的工作和努力。

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