月經狀態對乳腺纖維腺體組織與背景實質強化的影響

胡曉欣　顧雅佳　姜　孌　李　強　尤　超　毛　健　彭衛軍

(1復旦大學附屬腫瘤醫院放射診斷科　上海　200032; 2復旦大學上海醫學院腫瘤學系　上海　200032;3中國科學院上海高等研究院高端醫學影像技術研究中心　上海　201210)

在乳腺MR影像(T1非壓脂序列)上,白色區域代表了脂肪組織,黑色區域為纖維腺體組織(fibrograndular tissue,FGT),FGT被證明與乳腺X線密度有高度的相關性[1-3],而后者與乳腺癌風險相關[4-5]。MR影像不僅能對FGT進行分析,增強前后的比對還能顯示腺體纖維組織的血供狀況,這一現象被稱為背景實質強化(background parenchymal enhancement,BPE)。BPE是乳腺組織的正常表現,絕經前后均會出現。近期有研究發現BPE是一個比FGT更強的乳腺癌風險預測值,背景中度強化或顯著強化對比極少強化或輕度強化的優勢比(OR值)為10.1,明顯優于乳腺X線密度分析的優勢比(OR=4.7),說明BPE是一個與乳腺癌風險聯系更強的風險因子[6]。

FGT和BPE不僅與乳腺癌風險相關,還與人體的激素水平相關。較早的研究發現FGT和BPE的變化與激素水平相關,特別是雌激素和孕激素,并受年齡、月經狀況、月經周期、他莫西芬和芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AI)以及激素替代療法的影響[7-12]。只有掌握了FGT和BPE隨月經變化的規律才能更準確地對乳腺癌風險進行評估。另外對于影像診斷來說,BPE是一個對診斷有一定干擾的影像學表現。有研究表明BPE會降低乳腺MR影像的特異性,并增加MR檢查的召回率[13]。如果能了解BPE在不同月經狀態下的變化規律,選擇最佳的MR檢查時間,可能降低BPE對診斷的干擾并提高診斷效能。

就FGT及BPE的評估方法而言,以往的研究[7-12]均為主觀目測法,醫師間的一致性較差,如果可以對它們進行量化,則無論是在觀察者之間,還是在研究人群間,均可以獲得更準確、客觀并且可重復的評估數據。因此,我們根據美國放射學會(American Collage of Radiology,ACR)的標準研發了一款全自動量化軟件,來評估正常婦女不同月經狀態對FGT與BPE的影響,其中BPE由以下兩個方面予以表達:BPE容積比(BPE volume ratio,BPEV)和BPE程度比(BPE intensity ratio,BPEI)。

資 料 和 方 法

研究對象從2009年至2012年在復旦大學附屬腫瘤醫院做乳腺MR檢查的14 033名女性中,篩選出乳腺MR檢查正常、并且隨后連續2年每年1次或乳腺MR檢查或乳腺X線或超聲檢查正常者101人。其中絕經前47人,平均年齡41(24～53)歲;絕經后54人,平均年齡56 (46～78)歲。絕經前再按月經周期分為4組:月經第1周(月經第1～7天) 8人,平均年齡43(31～53)歲;第2周(月經8～14天)13人,平均年齡39(24～50)歲;第3周(月經15～21天)13人,平均年齡41 (27～49)歲;第4周(第22天至下次月經)13人,平均年齡38(29～49)歲;各組之間年齡差異無統計學意義(P>0.05)。所有入組婦女均未接受過內分泌治療或激素替代療法。

MR影像數據的獲得由專門的乳腺MR技師使用Aurora 1.5T專用乳腺磁共振掃描儀(美國Aurora公司)及乳腺專用線圈完成掃描。患者取俯臥位,使雙乳自然下垂,掃描范圍包括雙側乳腺及腋窩區。MR增強對比劑采用Gd-DTPA,劑量為0.2 mmol/kg,采用高壓注射器經手背靜脈注入,流率為2.0 mL/s,其后以同樣流率注入15 mL 0.9%NaCl溶液沖洗管內殘留的Gd-DTPA。掃描序列包括三平面定位,T2權重壓脂序列,T1權重不壓脂序列。隨后在T1權重壓脂序列上完成平掃與增強掃描,注入對比劑后連續無間隔采集3個時相,分別代表增強早期、中期、晚期,每個時相掃描時間約為2 min,增強后總掃描時間約為6 min。所有掃描序列均在橫斷位上施行,掃描參數見表1。

表1　1.5T乳腺專用MR掃描參數Tab 1　Scanning parameters of 1.5T dedicated breast MR systems

TE:Echo time;TR:Repetition time.

MR影像數據的分析我們研發了一款全自動量化軟件來評估乳腺的FGT及BPE[14]。在乳腺磁共振圖像中依據乳頭、胸肌及乳房皮膚相關的特征點位置確定乳房相應的初始感興趣區域。基于初始感興趣區域的位置,實現乳房與胸壁線的全自動分割,然后根據提取的感興趣區域確定的位置,結合脂肪組織和纖維腺體組織在磁共振圖像中的三維灰度、梯度和形狀特征信息,實現纖維腺體組織和乳房內脂肪組織的三維全自動分割;接下來采用非剛體配準算法實現注入造影劑前后磁共振圖像序列的配準,進而計算注入造影劑前后磁共振圖像序列的差值圖像,在差值圖像中分割出增強的纖維腺體組織(圖1)。最后基于已分割的纖維腺體組織和乳房內脂肪組織,量化分析獲得纖維腺體組織體積和乳房體積的百分比例,即纖維腺體組織比(fibroglandular tissue ratio,FGT)。

FGT=VFibroglandular tissue/Vbreast×100%

基于增強的纖維腺體組織的位置及其增強灰度值,量化分析獲得強化的纖維腺體組織體積與總的纖維腺體組織體積的百分比例,即BPEV。

BPEV=VReinforced fibroglandular tissue/VTotal fibroglandular tissue×100%

基于纖維腺體組織增強前后的信號差值與增強前纖維腺體組織的信號值,量化分析獲得增強前后纖維腺體組織的信號差值與增強前纖維腺體組織的信號值的百分比值,即BPEI。S1為增強后纖維腺體組織的信號值,S0為增強前纖維腺體組織的信號值。

BPEI=(S1-S0)/S0×100%

A:Volume of interest (VOI) of breasts;B:Whole breast segmentation (green for the right breast and yellow for the left breast);C:Fibroglandular tissue segmentation (red);D:Enhanced fibroglandular tissue segmentation (pink).

圖1BPER測量流程圖
Fig1BPERmeasurementflowchart

統計學方法所有統計學檢驗均使用SPSS 16.0軟件。測量雙側乳房并求得平均值后使用Mann-Whitney U檢驗對絕經前后的FGT、BPEV和BPEI進行比較。絕經前各月經周期的FGT、BPEV和BPEI比較采用Kruskal-Wallis檢驗。

結　　　果

絕經前后FGT、BPEV和BPEI的比較絕經后FGT、BPEV和BPEI均較絕經前有顯著下降(表2,圖2)。其中,FGT從17.3%降至8% (P<0.001)。BPEV增強后各期均下降了1/3左右(P<0.001)。BPEI在增強中晚期也有顯著下降(P<0.05),而增強早期下降不明顯(P=0.058)。BPEV及BPEI在增強早期最低,增強晚期最高,其強化效率隨增強后的時間延長而升高(圖2)。

表2　絕經前后的FGT、BPEV和BPEI比較Tab 2　Comparison of premenopausal and postmenopausal FGT,BPEV and BPEI

BPEVand BPEIdecreased after menopause.They increased with increasing enhanced time.

圖2絕經前后的BPEV及BPEI比較
Fig2ComparisonofBPEVandBPEIbetweenpremenopausalandpostmenopausalstatus

各月經周期FGT、BPEV和BPEI的比較月經第1周的BPEI最高,第2周的最低,第3及第4周逐步升高(圖3)。其中第1周與第2周的BPEI有顯著差異(P<0.05)。FGT與BPEV在月經第1周也最高,第2～4周相對較低,但差異無統計學意義(表3)。

The maximum BPEIwas in the 1stweek,the minimum in the 2ndweek,and escalated in the 3rdand 4thweek.The BPEVand BPEIincreased with increasing enhanced time.

圖3　各月經周期的BPEV及BPEI比較Fig 3　Comparison of BPEV and BPEI among each week of the menstrual cycle

討　　　論

近年來有報道顯示乳腺腺體密度與乳腺癌密切相關,密度≥75%對<10%的風險優勢比(odds ratio,OR)達4.7[4-5]。2011年,King等[6]通過磁共振背景實質強化程度(目測四分法)來評估乳腺癌的風險程度,結果發現背景中度強化或顯著強化對極少強化或輕度強化的OR值為10.1,明顯優于MRI乳腺密度測量的值(OR=4.7),說明磁共振背景強化對乳腺上皮血供評估是一個與乳腺癌風險聯系更強的風險因子。但Ablert等[15]的研究卻得出了完全相反的結論,發現BPE在高危人群中反而較乳腺癌人群更高,認為BPE是一種影像特征而非風險預測因子。我們發現以上這些研究[6,15-18]均未充分考慮到月經狀況對FGT及BPE的影響。先前基于病理標本或動物模型的研究證實乳腺纖維腺體組織隨月經周期不同階段而發生相應的變化[19-20]。如果在FGT或BPE與乳腺癌風險的相關性研究中不能掌握好月經狀況的影響,那么研究就必然會出現偏向性,甚至得出完全相反的結論。

因此,本研究利用乳腺MR影像全自動量化分析法來評估婦女不同月經狀態對乳腺纖維腺體組織的影響。結果發現,FGT,BPEV及BPEI在絕經后顯著下降。在絕經前婦女中月經第1周的BPEI最高,第2周的最低。FGT及BPEV在整個月經周期中的波動無顯著差異。

絕經后BPEV在增強早期就出現了顯著下降,而BPEI在增強早期下降較小。這可能是由于增強早期造影劑主要留存于血管中,此時的BPEI由注入血管內的造影劑劑量所構成,主要反映造影劑在血液中的濃度,受受檢者心臟輸出量的影響。而進入增強中晚期,造影劑已滲透入腺體組織中,此時的BPEI則反映組織的攝取量。

以往對不同月經周期中BPE變化的研究[21-22]發現月經第2～3周(月經第8～21天)的BPE顯著低于月經第4到第1周(月經第22天到下次月經第7天)。研究者認為月經第2周是接受乳腺MR檢查的最佳時間,我們的研究也支持這一觀點。在月經第2周正常乳腺組織較低的BPEI能將高攝取的病灶凸現出來,提高病變的檢出率。而月經第1周BPEV與BPEI最高,病灶會被大范圍高強化的腺體組織所遮擋,不利于病灶的檢出。

本研究有一定的局限性。(1)絕經前各月經周期的樣本量較少。由于磁共振對乳腺癌的篩查尚未推廣,正常人群行乳腺MR檢查的人數相對較少。雖然我們收集了14 033名女性的MR資料,但最終符合要求的正常人群僅101例。(2)MR動態增強掃描的時間分辨率較低(2 min),掃描期相相對較少。如果能增加增強后掃描次數,縮短掃描間隔,提高時間分辨率可能獲得更多更早期的乳腺纖維腺體組織強化數據和變化規律。(3)本研究中應用的BPE測量軟件還沒有商業化,必須在特定的工作站上運行,目前還不能被廣泛地應用。

我們的研究發現絕經后FGT、BPEV及BPEI顯著下降。在一個月經周期中,第1周的BPEI最高,第2周最低。這一結果提示我們將來在對BPE或FGT與乳腺癌風險的研究中必須控制月經狀況對研究的影響,特別是絕經狀況,以避免不同的月經狀態對研究產生的偏向性。為了避免高背景強化對診斷的影響,我們認為應盡量避免在月經第1周進行乳腺MR檢查,最佳的檢查時間應為月經第2周。

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