影響結直腸腺瘤內鏡摘除術后復發因素的臨床分析

劉文靜　胡曉娜,3　季大年　黃任翔　保志軍,3

(1復旦大學附屬華東醫院消化科, 2內鏡中心　上海　200040; 3上海市老年醫學臨床重點實驗室　上海　200040)

結直腸癌(colorectal carcinoma,CRC)作為世界范圍內的常見腫瘤,現普遍接受的發病機制為Morson提出的“腺瘤-癌”學說,認為早期發現結直腸腺瘤(colorectal adenoma,CRA)并行內鏡下摘除術能夠降低結直腸癌的發病率,故早期發現結直腸腺瘤并行內鏡下摘除被認為是預防結直腸癌的有效方法[1]。然而,結直腸腺瘤內鏡摘除術后有一定的復發風險。國外資料顯示結直腸腺瘤內鏡摘除術后3～5年的復發比例為20%～50%[2-3],國內有研究發現結直腸腺瘤內鏡摘除術后3年的復發比例甚至大于60%[4]。目前認為可能影響結直腸腺瘤內鏡摘除術后復發的因素主要包括年齡、性別、生活習慣、飲食結構、藥物應用情況、代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)、初發腺瘤的特征及腸鏡檢查的一些操作性因素等[5]。我國有學者[6]發現幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染亦會影響結直腸腺瘤的復發。Inoue等[7]發現幽門螺桿菌感染相關性胃黏膜萎縮與結直腸腺瘤的復發有關。我們納入多項可能影響結直腸腺瘤內鏡摘除術后復發的因素進行分析,以期發現影響腺瘤術后復發的危險因素。

資 料 和 方 法

收集資料收集2013年1月1日至2014年12月31日于復旦大學附屬華東醫院消化內科住院行結腸鏡下息肉摘除術患者的相關臨床資料及隨訪信息,包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、脂肪肝情況、膽囊切除史、幽門螺桿菌感染情況、相關代謝指標、腺瘤個數、腺瘤大小、腺瘤部位、腺瘤病理等。

納入標準與排除標準納入標準:(1)年齡>18歲;(2)結直腸腺瘤摘除術及術后復查結腸鏡均于我院消化科完成;(3)結腸鏡操作時進鏡至回盲末端或回盲瓣且腸道內清潔度良好;(4)生化指標、腹部B超、13C-尿素呼氣試驗(urea breath test,UBT)檢查等資料齊全。排除標準:(1)既往存在明確胃腸道腫瘤史或因其他系統惡性腫瘤有放化療史、生物治療史以及其他針對腫瘤的特殊治療;(2)合并有炎癥性腸病、腸結核、白塞氏腸病等其他腸道病變及家族性腺瘤性息肉病;(3)合并有自身免疫性疾病需長期用藥;(4)隨訪時間小于3個月。本研究經華東醫院倫理委員會批準,所納入的研究對象均為成年人,經本人知情同意后入組。

儀器及檢查方法血液生化檢查應用全自動生化儀器日立7600-010E(日本日立高新技術株式會社,)、Modular D+P(德國羅氏診斷有限公司)常規測定總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、血尿酸(uric acid,UA)等指標。結腸鏡檢查采用日本奧林巴斯CF-260電子結腸鏡進行腸鏡檢查。

診斷標準

吸煙飲酒史診斷標準吸煙史指平均每天吸煙5支,累計1年以上。飲酒史指平均酒精攝入量每天50 g,累計1年以上。

代謝指標升高標準根據我院化驗室提供的參考值,當TC>5.72 mmol/L、TG>1.7 mmol/L、FBG>6.1 mmol/L、UA>428 μmmol/L(男性)或357 μmmol/L(女性)判定為相關指標升高。

幽門螺桿菌感染診斷標準根據13C-UBT檢查結果將檢測值分界點設為3.5‰:≥3.5‰為陽性(即幽門螺桿菌現癥感染),<3.5‰為陰性(即無幽門螺桿菌現癥感染)。

結直腸腺瘤診斷及復發標準結直腸腺瘤診斷標準:結直腸腺瘤病理診斷參照中國大腸腫瘤篩查共識意見分為管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、絨毛狀腺瘤。根據基礎腺瘤的特點分為低危和高危腺瘤,滿足下列條件之一者定義為高危腺瘤:(1)腺瘤數目≥3個;(2)腺瘤直徑≥1 cm;(3)含有絨毛狀結構或伴高級別上皮內瘤變,否則為低危腺瘤。對于多發腺瘤,直徑記錄最大者;位置記錄最大腺瘤所在部位;病理按惡性程度最高者為準。結直腸腺瘤復發標準:結腸鏡隨訪間期超過6個月(含有高級別上皮內瘤變者定義為3個月)原位或異位發現結直腸腺瘤者即為腺瘤復發。

變量賦值:在二元Logistic回歸分析時將所納入的變量進行賦值,以結腸鏡復查結果為因變量,納入的可能影響結直腸腺瘤術后復發的因素為自變量(表1)。

表1　變量賦值情況Tab1　The condition of variable assignment

結　　　果

研究對象的一般情況根據納入標準及排除標準,共納入283例研究對象,其中男性173例,女性110例,年齡31～86歲,平均年齡(65.1±8.4)歲。隨訪時間3～48個月,平均隨訪時間16個月,中位隨訪時間14個月。

研究對象的復發情況及一般特征本研究283例對象中149例發現腺瘤復發,復發率為52.7% (149/283)。低危腺瘤57例,23例發現腺瘤復發,復發率為40.4% (23/57)。高危腺瘤226例,126例發現腺瘤復發,復發率為55.8% (126/226)。術后1年隨訪結腸鏡者118例,發現腺瘤復發者50例,復發率為42.4%(50/118)。術后2年隨訪結腸鏡者256例,發現腺瘤復發者132例,復發率為51.6% (132/256)。

男性復發率為56.6% (98/173),女性復發率為46.4% (51/110),不同性別復發率相比較差異無統計學意義(χ2=2.853,P=0.091)。年齡≥60歲者結直腸腺瘤復發率為53.9% (118/219),年齡<60歲者結直腸腺瘤復發率為48.4% (31/64),不同年齡人群腺瘤復發率相比較差異無統計學意義(χ2=0.589,P=0.443)。

根據研究對象結腸鏡有無再發腺瘤,分為復發和未復發,復發149例,未復發134例。將兩組對象的一般特征進行比較發現,兩組對象在性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓史、糖尿病史、脂肪肝、膽囊切除、血脂、血糖、血尿酸方面的差異均無統計學意義,僅幽門螺桿菌感染情況差異有統計學意義(表2)。

研究對象基礎腺瘤的特征283例結直腸腺瘤患者中,基礎腺瘤為低危腺瘤者57例(20.1%),基礎腺瘤為高危腺瘤者226例(79.9%)。復發組和未復發組基礎腺瘤特征相比較,基礎腺瘤的部位、大小、病理類型差異無統計學意義,僅基礎腺瘤個數差異有統計學意義(P=0.008,表3)。

影響結直腸腺瘤復發的因素單因素Logistic回歸分析發現,性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、脂肪肝、膽囊切除史、血脂升高、血糖升高、血尿酸升高、腺瘤大小及病理等因素與結直腸腺瘤復發無明顯相關性(P均>0.05),幽門螺桿菌感染及腺瘤個數與結直腸腺瘤復發有顯著相關性(P均<0.001,表4)。多因素Logistic回歸分析發現,僅幽門螺桿菌感染及腺瘤個數與腺瘤復發有顯著相關性(P均<0.001,表5)。

表2研究對象的一般特征
Tab2Baselinecharacteristicsofthestudypopulation

ItemRecurrence(n=149)Norecurrence(n=134)StatisticalvaluePSex2.853a0.091 Male98(65.8)75(55.9) Female51(34.2)59(44.1)Age(y)0.589a0.443 ≥60118(79.2)101(75.4) <6031(20.8)33(24.6)Smoking52(34.9)34(25.4)3.027a0.082Alcohol24(16.1)16(11.9)1.009a0.315Hypertension81(54.4)58(43.3)3.464a0.063Diabetes14(9.4)12(9.0)0.016a0.898Fattyliver84(56.4)63(47.0)2.477a0.116Cholecystectomy9(6.0)13(9.7)1.319a0.251H.pyloriinfection65(43.6)38(28.4)7.103a0.008TC(mmol/L)4.840±0.9184.840±0.8900.007b0.995TG(mmol/L)1.472±0.8151.490±0.806-0.177b0.860FBG(mmol/L)5.044±0.4504.958±0.81040.792b0.429UA(μmol/L)337.091±80.827338.74±90.601-0.162b0.871

aChi-square test;btest.

表3　研究對象基礎結直腸腺瘤的特征Tab 3　Basic adenoma characteristics of the study population　[n (%)]

aIncluding villous adenoma and villotubular adenoma.

討　　　論

結直腸癌是常見的惡性腫瘤,隨著結腸鏡檢查的普及,結直腸癌的發病率有一定下降,但間期癌仍有一定的發生率,故行結直腸腺瘤內鏡摘除術后仍應重視結腸鏡的定期隨訪。本研究中結直腸腺瘤總體的術后復發率為52.7%,較國內外研究略高(復發率分別為40.4%[3]和45.0%[8]),可能與本研究納入人群的年齡偏高、高危腺瘤比例較高有一定關系。目前認為影響結直腸腺瘤復發的因素較多,本研究納入多項因素進行分析發現僅腺瘤個數和幽門螺桿菌感染與結直腸腺瘤復發有關,此結論和Viel等[9]研究的結論相似。

表4　影響結直腸腺瘤內鏡治療后復發因素的單因素Logistic回歸分析結果Tab 4　Univariable Logistic regression analysis of recurrence factors affecting colorectal adenoma after endoscopic operation

表5　影響結直腸腺瘤內鏡治療后復發因素的多因素Logistic回歸分析結果Tab 5　Multivariable Logistic regression analysis of recurrence factors affecting colorectal adenoma after endoscopic operation

Pommergaard等[10]的研究指出年齡是結腸腺瘤復發的高危因素,可能與老年人器官機能衰退及多種并發癥致機體免疫調節紊亂有關。本研究未發現年齡與結直腸腺瘤的復發有明顯相關性,考慮可能與本研究納入人群的平均年齡(65歲)偏高且年齡分布不均(年齡≥60歲者77.4%)有關。Huang等[11]的研究指出男性是結直腸腺瘤復發的獨立危險因素,可能與男性的吸煙、飲酒等不良生活方式有關。本研究未發現性別與腺瘤的復發有相關性,可能與本研究中整體人群年齡偏高,女性研究對象的雌激素保護作用不明顯有關。

有研究發現MS的相關因素與結直腸腺瘤的復發有關[12]。胰島素抵抗作為MS的病理生理基礎,被認為是影響結直腸腺瘤復發的關鍵環節。Kim等[3]的研究發現伴有MS的韓國男性患者,結直腸腺瘤摘除術后的復發風險將會顯著提高。然而Ashbeck等[13]的研究卻發現MS不會增加男性患者結直腸腺瘤的復發風險,同時發現伴有MS者復發的結直腸腺瘤更傾向于位于近端結直腸,且絨毛狀腺瘤在女性MS患者中更常見。研究提示低劑量的胰島素增敏劑二甲雙胍能降低結直腸腺瘤的復發風險,同時可降低胰島素抵抗指數,故認為結直腸腺瘤復發和胰島素抵抗有關[14]。但本研究中納入的血壓、FBG、血脂及UA等MS的相關因素與結直腸腺瘤的復發無明顯相關性,可能與研究對象的來源不同有關。幽門螺桿菌感染因可引起高胃泌素血癥、刺激機體的免疫和炎癥反應及改變腸道微生態環境而被認為與結直腸腺瘤的發生有關[15]。有研究報道幽門螺桿菌感染可增加結直腸腺瘤內鏡摘除術后的復發風險[6-7],本研究在校正混雜因素后亦發現幽門螺桿菌感染與結直腸腺瘤復發有關。

目前主要根據腺瘤的大小、數量、病理類型、是否具有高級別上皮內瘤變來確定內鏡摘除術后的隨訪時間。Facciorusso等[16]發現腺瘤大小是影響進展性腺瘤復發的唯一因素,腺瘤直徑大于15 mm的復發率為 57.9%,腺瘤直徑小于15 mm的復發率只有21.3%。有研究發現近端結直腸腺瘤更易復發[17],左右結直腸的生物易感性可能不同,具體機制仍待進一步研究。Huang等[11]在中國南方人群中的研究中卻未發現腺瘤的部位與復發明顯相關。一項納入1 023人的法國社區研究[9]發現,只有息肉的數量可以作為預防復發的危險因素,而息肉的部位、大小及患者的一些特征與復發無明顯相關性。本研究僅發現多發腺瘤可能是結直腸腺瘤內鏡摘除術后復發的危險因素,并未發現其他基礎腺瘤方面的因素與結直腸腺瘤的復發有明顯相關性,具體機制仍有待進一步研究。

本研究通過對可能影響直腸腺瘤摘除術后復發的因素進行分析,發現結直腸腺瘤的個數及幽門螺桿菌感染與腺瘤摘除術后的復發可能有關。除了本研究納入的相關因素,還有研究發現阿司匹林、葉酸、維生素等藥物應用情況及飲食習慣[18-20]、體育鍛煉[21]、體重指數[22]對腺瘤復發有一定影響。本研究為單中心回顧性研究,樣本量有限且資料收集時未能納入更全面的相關因素進行分析,不可避免地存在一定的選擇性偏倚。故仍需納入更全面的影響因素進行大樣本、多中心、前瞻性研究,篩選出腺瘤復發的高危人群,從而采取措施預防結直腸腺瘤復發和癌變。

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