1例骶髂關(guān)節(jié)型布魯氏菌病并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳豐哲　 程　凱　李安寧　張　敏　李因濤

(1山東大學(xué)齊魯醫(yī)院感染科,3放射科　濟(jì)南　250012; 2山東省腫瘤醫(yī)院PET-CT室,6內(nèi)三科　濟(jì)南　250017;4山東省滕州市中心人民醫(yī)院放療科　滕州　277500; 5山東大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院　濟(jì)南　250012)

布魯氏菌病是最常見(jiàn)的人畜共患傳染病,由布魯氏菌感染引起,每年世界范圍內(nèi)新增病例50萬(wàn),主要接觸感染的動(dòng)物(如羊、牛、豬等)或動(dòng)物制品(如未經(jīng)消毒的牛奶)等引起[1]。布魯氏菌可以侵犯機(jī)體任何系統(tǒng),潛伏期長(zhǎng),臨床表現(xiàn)缺乏特異性,可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、盜汗、萎靡不振、厭食、關(guān)節(jié)痛、背痛、頭暈、頭痛或抑郁等,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道約30%患者會(huì)累及局部器官而出現(xiàn)并發(fā)癥[2-3],其中骨關(guān)節(jié)受累是最常見(jiàn)的并發(fā)癥[4]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于布魯氏菌引起骶髂關(guān)節(jié)炎的報(bào)道較少。現(xiàn)報(bào)道1例骶髂關(guān)節(jié)型布魯氏菌病,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料,以期減少誤診及提高臨床早期診斷和治療水平。

臨床資料男性,24歲,于2015年9月因“雙側(cè)臀部疼痛并間斷發(fā)熱20余天”入院。患者20余天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)腰骶部疼痛,1天后累及左側(cè)腰骶部,并出現(xiàn)間斷發(fā)熱(體溫37.5～40 ℃),伴畏寒,隨后腰骶部疼痛持續(xù)加重,繼而腰椎活動(dòng)受限,無(wú)晨僵,無(wú)寒戰(zhàn)、盜汗,無(wú)咳嗽、咳痰,無(wú)頭暈、頭痛等癥狀。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,骶髂關(guān)節(jié)磁共振平掃示:雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎;雙側(cè)髂窩積液(圖1)。先后給予青霉素及頭孢他定等藥物治療,效果不佳。7天前腰骶部疼痛加重,收入我院骨科病房。既往體健,否認(rèn)肝炎、結(jié)核等慢性病史;患者為快遞員,經(jīng)常往返菜市場(chǎng)送羊肉;否認(rèn)外地久居及疫區(qū)接觸史;否認(rèn)風(fēng)濕病家族史。入院查體示:體溫37.5 ℃,脈搏77次/min,呼吸17次/min,血壓112/84 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同),神志清,精神可,全身皮膚黏膜未見(jiàn)皮疹、黃染;淺表淋巴結(jié)未觸及腫大;心、肺、腹部查體未見(jiàn)明顯異常;雙側(cè)腰骶部壓痛明顯,右側(cè)為主,腰椎前屈、后伸及側(cè)彎活動(dòng)受限,雙側(cè)“4”字征陽(yáng)性,雙側(cè)膝反射陽(yáng)性,右側(cè)直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性,右側(cè)踝反射陽(yáng)性,雙下肢肌力、肌張力及感覺(jué)均正常。實(shí)驗(yàn)室檢查示:WBC為9.48×109/L,RBC為5×1012/L,HGB為147 g/L,PLT為239×109/L;生化:乳酸脫氫酶239 U/L,血清唾液酸90.1 mg/dL,肝功、腎功及血電解質(zhì)均正常;血沉35 mm/h,CRP為48.4 mg/L,PCT為0.054 ng/mL;結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè) 陰性;類風(fēng)濕因子、人類白細(xì)胞抗原B27陰性;自身抗體(抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗核抗體譜、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗線粒體M2抗體、抗核糖體P蛋白抗體)陰性。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示:粒系呈反應(yīng)性改變。血培養(yǎng)見(jiàn)布魯菌屬;血標(biāo)本送濟(jì)南市傳染病醫(yī)院行布魯氏菌凝集試驗(yàn),結(jié)果為陽(yáng)性(1∶160),診斷為布魯氏菌病。

診斷明確后轉(zhuǎn)入感染科,給予米諾環(huán)素、利福平和左氧氟沙星聯(lián)合治療,1天后腰骶部疼痛減輕,1周后體溫恢復(fù)正常、腰椎活動(dòng)度基本恢復(fù)、腰骶部疼痛明顯緩解,準(zhǔn)予出院,出院后繼續(xù)口服上述藥物聯(lián)合治療至少6周,防止復(fù)發(fā)。

討論本例患者為青年男性,以骶髂關(guān)節(jié)痛伴發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn),主要與風(fēng)濕性疾病和非風(fēng)濕性疾病進(jìn)行鑒別診斷。本例患者特點(diǎn)為雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)疼痛,無(wú)晨僵及風(fēng)濕病家族史,影像學(xué)檢查骶髂關(guān)節(jié)無(wú)破壞,人類白細(xì)胞抗原B27陰性、類風(fēng)濕因子及自身抗體陰性,可排除血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病等風(fēng)濕性疾病。在非風(fēng)濕性疾病中,本例患者還需與骶髂關(guān)節(jié)結(jié)核鑒別,后者除了體重減輕、食欲下降和盜汗等全身癥狀外,常累及單側(cè)骶髂關(guān)節(jié),背部疼痛及活動(dòng)受限是常見(jiàn)臨床表現(xiàn),大多繼發(fā)于肺結(jié)核。CT和MRI檢查示關(guān)節(jié)間隙增寬、變窄、骨質(zhì)硬化、破壞和死骨形成有助于診斷,尤其MRI對(duì)于早期診斷意義較大,超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺或切開(kāi)活組織檢查可明確診斷。另外,還應(yīng)與骨質(zhì)軟化癥、骨腫瘤和髂骨

A:Coronal-sacroiliac joint; B: Sagittal-sacroiliac joint.FSE T2W1 sequence showed irregular articular surface of sacroiliac joint,long T2signal of bone under articular surface marrow,incomplete articular cartilage,inhomogeneous signal,a little broading of joint space and abnormal high signal in bilateral iliac fossa.

圖1MRI示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎和髂窩積液Fig1SacroiliitisandpyemaofbilateraliliacfossashownbyMRI

致密性骨炎等非風(fēng)濕性疾病相鑒別[5]。本例患者發(fā)熱為間斷性,血常規(guī)顯示白細(xì)胞數(shù)目、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比例正常,常規(guī)抗生素治療無(wú)效,提示為非感染性疾病或特殊細(xì)胞內(nèi)病原菌感染可能。通過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史,患者發(fā)病前有羊接觸史,入院后血培養(yǎng)布魯氏菌陽(yáng)性,且布魯氏菌凝集試驗(yàn)陽(yáng)性,最終確診布魯氏菌病,累及骶髂關(guān)節(jié)。給予米諾環(huán)素、利福平和左氧氟沙星聯(lián)合治療,當(dāng)天骶髂關(guān)節(jié)疼痛癥狀開(kāi)始減輕,治療7天后骶髂關(guān)節(jié)及腰椎活動(dòng)障礙明顯緩解,體溫恢復(fù)正常,復(fù)查ESR、PCT及CRP均在正常范圍內(nèi),肝腎功無(wú)異常,病情穩(wěn)定出院。

流行病學(xué)布魯氏菌病是一種人畜共患傳染病,人類通過(guò)接觸感染的動(dòng)物(如綿羊、山羊、牛、豬等)或未經(jīng)消毒的牛奶、奶酪以及未煮熟的肉制品等獲得感染,布魯氏菌目前已發(fā)現(xiàn)6種亞型,其中羊布魯氏菌是感染人類最常見(jiàn)的亞型[1,3]。布魯氏菌為一種細(xì)胞內(nèi)兼性需氧菌,革蘭氏染色陰性球桿菌,直徑0.5～0.7μm,長(zhǎng)度0.6～1.5μm,無(wú)莢膜、芽孢和鞭毛[6-7]。被感染動(dòng)物的尿液、乳汁和流產(chǎn)物中布魯氏菌濃度最高,人類既可以通過(guò)食用被感染動(dòng)物的肉/奶制品,也可以通過(guò)局部皮膚病變、眼結(jié)膜以及吸入污染的灰塵或氣溶膠而致病[8]。人和人之間的相互傳播很罕見(jiàn),僅有少數(shù)因輸血、器官移植、哺乳、性交、先天性、實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院內(nèi)感染的病例報(bào)道[9-11]。

發(fā)病機(jī)制布魯氏菌進(jìn)入機(jī)體后首先被多形核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬,隨淋巴液到達(dá)附近淋巴結(jié),病原體在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,細(xì)胞裂解后釋放的病原體可感染其附近細(xì)胞或呈系統(tǒng)性播散到機(jī)體各處。布魯氏菌進(jìn)入細(xì)胞后,可抑制宿主自身免疫系統(tǒng)、避免補(bǔ)體系統(tǒng)激活和體內(nèi)其他殺菌物質(zhì)的產(chǎn)生,避免被巨噬細(xì)胞吞噬,從而在宿主細(xì)胞內(nèi)引起長(zhǎng)期慢性感染[12-13]。參與信號(hào)傳遞、基因調(diào)控和跨膜運(yùn)輸?shù)钠交椭嗵?lipopolysaccharide,LPS)被認(rèn)為與布魯氏菌致病性相關(guān)。LPS并不能明顯地激活自身免疫反應(yīng),因此疾病早期炎癥因子水平較低,阻止輔助性T淋巴細(xì)胞Th1的立刻激活;而且LPS在跨越細(xì)胞膜、免疫逃避、細(xì)胞內(nèi)生存和抑制凋亡中發(fā)揮了重要作用[14]。布魯氏菌BvrR/BvrS雙組分系統(tǒng)控制其外膜組分及其在宿主細(xì)胞內(nèi)的代謝,同時(shí)含有1個(gè)Ⅳ型分泌系統(tǒng)VirB和環(huán)β-1,2糖原,進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進(jìn)行大量復(fù)制,損傷機(jī)體細(xì)胞而致病[13,15]。

布魯氏菌被巨噬細(xì)胞吞噬后,首先遞呈到γδ T淋巴細(xì)胞,分泌干擾素IFN-γ,其在布魯氏菌發(fā)病中發(fā)揮核心作用,主要作用如下:活化巨噬細(xì)胞、產(chǎn)生活性氧和活性氮、誘導(dǎo)凋亡、增加細(xì)胞分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生,使IgG向IgG2a轉(zhuǎn)化以及增加抗原呈遞分子等[8]。Bravo等[16]研究發(fā)現(xiàn)在INF-γ第+874 A/A純合子等位基因的人群中,更容易感染布魯氏菌,從而更加說(shuō)明INF-γ在布魯氏菌致病中的重要作用。另外,TNF-α、IL-12和B淋巴細(xì)胞分泌的抗體在抵抗布魯氏菌感染中也發(fā)揮了部分作用[8]。

臨床表現(xiàn)布魯氏菌可侵犯機(jī)體任何器官或系統(tǒng),約30%的患者會(huì)出現(xiàn)局部并發(fā)癥,其中骨關(guān)節(jié)病變是最常見(jiàn)的并發(fā)癥,占局部并發(fā)癥的50%以上,并以骶髂關(guān)節(jié)炎、周?chē)P(guān)節(jié)炎和脊柱炎發(fā)病率最高。脊柱炎是最嚴(yán)重的并發(fā)癥,常發(fā)生于年老體弱者,診斷相對(duì)容易,腰椎較胸椎和頸椎更易受累,椎旁、硬膜外及腰大肌可發(fā)生膿腫[3-4]。Bravo等[17]研究還發(fā)現(xiàn),HLA-B39等位基因者在布魯氏菌感染后更易發(fā)生骨關(guān)節(jié)病變,提示骨關(guān)節(jié)病變的發(fā)生可能存在基因易感性。Bosilkovski等[18]研究發(fā)現(xiàn),在133例兒童布魯氏菌患者中,年齡2～14歲,平均年齡9歲,最常見(jiàn)的癥狀為關(guān)節(jié)痛和發(fā)熱,分別占77.4%和73.7%。在骨關(guān)節(jié)受累中,有71.4%的患者僅累及單個(gè)大的負(fù)重關(guān)節(jié),如髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的發(fā)病率分別為49.6%和30.1%。布魯氏菌病并發(fā)癥還可以累及泌尿生殖系統(tǒng)、心內(nèi)膜炎、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等。布魯氏菌最常見(jiàn)的體征是肝脾腫大,約占1/3。

診斷血培養(yǎng)是診斷布魯氏菌感染的金標(biāo)準(zhǔn),陽(yáng)性患者的比例為15%～70%,培養(yǎng)時(shí)間常為7～21天,并受疾病發(fā)病階段及早期應(yīng)用抗生素影響。本例患者血培養(yǎng)至第7天結(jié)果陽(yáng)性,是確診的依據(jù);骨髓培養(yǎng)的敏感性更高,并可縮短培養(yǎng)時(shí)間及不受早期應(yīng)用抗生素的影響。目前,血清學(xué)試驗(yàn)是最常用的診斷方法,包括血清凝集試驗(yàn)、ELISA、玫瑰紅抗原平板凝集試驗(yàn)及抗人球蛋白試驗(yàn)等,在血清凝集試驗(yàn)中,滴度大于1∶160即有臨床意義,本例患者布魯氏菌凝集試驗(yàn)滴度為1∶160,結(jié)合血培養(yǎng)陽(yáng)性、發(fā)熱和骶髂關(guān)節(jié)疼痛的臨床表現(xiàn)即可明確診斷。在牧區(qū)這一滴度被調(diào)整到>1∶320才具有臨床診斷價(jià)值。另外,分子檢測(cè)(如PCR)開(kāi)始應(yīng)用于診斷布魯氏菌病,且被認(rèn)為是非常具有前景的快速準(zhǔn)確的診斷方法[3,7-8]。

治療布魯氏菌病治療目的在于控制病情進(jìn)展,預(yù)防并發(fā)癥、復(fù)發(fā)和后遺癥。布魯氏菌屬于細(xì)胞內(nèi)感染菌,治療原則為使用能進(jìn)入細(xì)胞且在其酸性環(huán)境中具有活性的抗生素(如多西環(huán)素、利福平等),聯(lián)合、長(zhǎng)期治療。對(duì)于無(wú)并發(fā)癥的布魯氏菌患者,目前WHO推薦使用的2種治療方案為多西環(huán)素6周+鏈霉素2～3周和多西環(huán)素6周+利福平6周。由于利福平相對(duì)便宜且使用方便,目前首先推薦多西環(huán)素+利福平[19]。2003年,Cascio等[20]研究發(fā)現(xiàn),米諾環(huán)素和利福平聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)率更低。對(duì)于有局部并發(fā)癥的布魯氏菌患者來(lái)說(shuō)(如脊柱炎、心內(nèi)膜炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變),在多西環(huán)素+利福平基礎(chǔ)上,聯(lián)合頭孢曲松、氨基糖苷類或喹諾酮類三聯(lián)治療,療程從6周起,最長(zhǎng)6個(gè)月,治療效果較兩聯(lián)更好。對(duì)于患有布魯氏菌病的孕婦,利福平是主要的治療藥物[21]。

通過(guò)對(duì)動(dòng)物使用疫苗、血清學(xué)檢測(cè)、檢疫牧群和屠宰的肉制品,可以有效預(yù)防和降低布魯氏菌病發(fā)病率。預(yù)防動(dòng)物感染的減毒活疫苗已經(jīng)被廣泛應(yīng)用,但如果使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致人類感染。目前,用于人類的布魯氏菌疫苗尚未成功研發(fā),羊布魯氏菌中的Rfbk蛋白突變株、外膜蛋白25和胞漿蛋白BP26被認(rèn)為是制作理想疫苗的靶抗原[8,22]。

綜上所述,布魯氏菌病表現(xiàn)多種多樣,可以侵犯機(jī)體任何器官或系統(tǒng),骶髂關(guān)節(jié)和下肢大關(guān)節(jié)疼痛為主的骨關(guān)節(jié)病變是最常見(jiàn)的并發(fā)癥,有上述表現(xiàn)的年輕患者需和血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、骨結(jié)核及腫瘤等疾病鑒別。對(duì)于長(zhǎng)期不明原因反復(fù)發(fā)熱、抗生素治療效果不佳、伴有關(guān)節(jié)疼痛患者,需要警惕該病并詳細(xì)詢問(wèn)接觸史,血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)有助于明確診斷,有條件的醫(yī)院血培養(yǎng)可保留至21天,血清凝集學(xué)試驗(yàn)是診斷本病的關(guān)鍵。早期診斷、聯(lián)合治療及足夠的療程可有效治愈布魯氏菌病,并可減少?gòu)?fù)發(fā)和后遺癥。

布魯氏菌病;骶髂關(guān)節(jié)炎;發(fā)熱

*ThisworkwassupportedbythePromotiveResearchFundforYoungandMiddle-agedScientistsofShandongProvince,China(BS2015YY028)andtheGeneralProgramofChinaPostdoctoralScienceFoundation(2016M602150).

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