原發(fā)性膽汁性肝硬化合并慢性血吸蟲肝病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

潘健健　馬芬芬　 劉　慧　徐　瞳　胡麗娜　余明華

(1復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,2藥劑科,3腫瘤科　上海　201300; 4復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科　上海　200032)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)為肝內(nèi)中小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥和血清抗線粒體抗體高度特異性導(dǎo)致的慢性膽汁淤積,可導(dǎo)致門靜脈炎癥及肝纖維化,最終導(dǎo)致肝功能衰竭或肝癌[1]。全球范圍內(nèi)以北美和北歐國家發(fā)病率最高[2]。女性發(fā)病率高于男性,多見于中老年人[3]。發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能與遺傳背景及環(huán)境等相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)[4]。

血吸蟲肝病的主要發(fā)病機(jī)制是血吸蟲尾蚴穿過人體皮膚,經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)腸系膜下靜脈內(nèi)發(fā)育為成蟲,再經(jīng)過門靜脈到達(dá)肝臟,寄生在門靜脈系統(tǒng),故門靜脈高壓出現(xiàn)較早,易引起上消化道大出血[6],蟲卵在匯管區(qū)沉積,導(dǎo)致局部組織缺血和炎癥,隨著蟲卵肉芽腫的形成,肝組織發(fā)生纖維化,晚期可引起肝硬化和肝癌。

對于PBC合并血吸蟲肝損的報道較少,現(xiàn)對復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院收治的1例PBC合并血吸蟲肝病的病例報告如下。

病例資料男性,67歲,因“體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常1天”入院。患者1天前在我院體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常升高,總蛋白84.0 g/L、球蛋白40.0 g/L、白球比例1.10、直接膽紅素7.0μmol/L、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP) 412 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT) 278.0 U/L、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(aspartate transferase,AST) 188.0 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma glutamyl transferase,GGT) 1 151.0 U/L。患者無腹痛腹脹,無惡心嘔吐,無心慌胸悶,無咳嗽咳痰,無畏寒發(fā)熱,無嘔血黑便。既往史:支氣管炎病史,膽囊炎、膽結(jié)石病史,血吸蟲肝病史近20年。入院時體格檢查:體溫36 ℃,血壓146/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),脈搏20次/min,心率60次/min,神志清晰,營養(yǎng)良好,皮膚鞏膜未見明顯黃染及出血點(diǎn),淺表淋巴結(jié)未捫及腫大,雙肺未聞及干濕啰音,心臟未聞及病理性雜音,腹軟,無壓痛,無肌衛(wèi)及反跳痛,肝肋下未觸及,脾肋下可觸及2指,肝腎區(qū)無叩擊痛,腸鳴音不亢,雙下肢無水腫。

患者入院后大便正常,未見血吸蟲卵。心肌酶:谷草轉(zhuǎn)氨酶 138.00 U/L,磷酸肌酸激酶 38.00 U/L,乳酸脫氫酶 416.0 U/L,肌酸激酶同工酶(活性) 3.00 U/L。心梗指標(biāo):肌酸激酶同工酶(質(zhì)量) 0.50 ng/mL,肌紅蛋白 31.2 ng/mL,肌鈣蛋白I<0.03 ng/mL(化學(xué)發(fā)光法)。腫瘤指標(biāo):CA125為8.2 U/mL,CA199為8.50 U/mL,甲胎蛋白2.50 ng/mL,癌胚抗原<0.50 n g/mL。CA72-4為1.49×103U/L,CA24-2為4.49×103U/L,CA50為4.51 U/mL,HBV-DNA<1.00×103IU/mL,神經(jīng)元特異性烯醇化酶 8.99μg/L,鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原 0.660μg/L。免疫檢驗(yàn)報告:乙肝表面抗原(-),乙肝表面抗體(-),乙肝病毒e抗原(-),乙肝病毒e抗體(-),乙肝核心抗體(-),甲肝病毒抗體IgM(-),丙肝抗體(-),抗HIVⅠ/Ⅱ初篩試驗(yàn)陰性反應(yīng),梅毒血清實(shí)驗(yàn)(-)。自身免疫抗體:抗平滑肌抗體(-),抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型抗體(-),抗線粒體抗體(+),抗線粒體抗體2型抗體IgG(+),抗肝腎微粒體抗體1型抗體(-),抗可溶性肝/肝胰抗原抗體(-)。肝纖4項(xiàng):Ⅳ型膠原79.17 ng/mL,透明質(zhì)酸酶50.7 ng/mL,層黏連蛋白15.10 ng/mL,Ⅲ型前膠原N端肽7.79 ng/mL。腹部彩超:血吸蟲肝損,肝囊腫,膽囊壁膽固醇結(jié)晶。磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)診斷:膽囊多發(fā)結(jié)石,肝左葉及右腎囊腫(圖1)。

A:The liver was a little larger and there were multiple calcifications throughout the liver.Gallstones were also observed.B:The surface of the liver was uneven and there were multiple calcifications throughout the liver.Fibrosis was not obvious.C:Left hepatic cyst and multiple calcifications.

圖1患者第1次肝臟MRI(入院時)
Fig1ThefirstliverMRIofthecaseonadmission

根據(jù)患者既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn),診斷為PBC、慢性血吸蟲肝病及膽囊結(jié)石。在使用熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)消炎利膽的基礎(chǔ)上加用護(hù)肝治療(異甘草酸鎂+還原型谷胱甘肽+多烯磷脂酰膽堿),20天后癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后堅(jiān)持服用UDCA,2個月后隨訪(圖2)。

A:The calcification lesions reduced significantly,and the hepatic surface was smooth without signs of fibrosis.B:Left hepatic lobular cysts were still visible.

圖2患者出院2個月后肝臟CT圖片
Fig2CTimageofthecase’slivertwomonthspost-discharge

討論P(yáng)BC自然史可分為4個階段[7],時長達(dá)6～20年[4],本例患者未出現(xiàn)任何臨床癥狀,主要表現(xiàn)為ALP、GGT水平出現(xiàn)異常,而總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平正常,說明患者病情處于臨床前期階段。GGT水平出現(xiàn)異常往往發(fā)生在臨床癥狀發(fā)作之前[8];而TBIL在疾病早期階段正常,當(dāng)其表現(xiàn)異常時往往提示疾病已處于晚期。PBC早期診斷和早期治療對于延緩病情發(fā)展至關(guān)重要。

慢性血吸蟲病以無明顯癥狀居多,因蟲卵吸收未再次感染,病理過程完成增生后逐漸穩(wěn)定,甚至通過一定的代償后有所好轉(zhuǎn)。因血吸蟲并不直接損傷肝細(xì)胞,往往肝功能性酶升高不多,黃疸、肝纖維化指標(biāo)升高不明顯。慢性血吸蟲病臨床癥狀不典型,必要的超聲、影像學(xué)檢查對病程判斷及組織損傷情況的了解有較大幫助。B超顯示,根據(jù)疾病進(jìn)展肝臟由輕度腫大到體積縮小,以右葉縮小明顯;肝包膜由光滑到呈波浪狀表現(xiàn),內(nèi)部回聲由細(xì)到粗到強(qiáng),肝內(nèi)見不規(guī)則網(wǎng)格狀、粗網(wǎng)狀分布;門靜脈早期良好,晚期內(nèi)徑增寬,脾大,脾靜脈增粗,腹腔積液以及肝硬化。CT直接征象是肝內(nèi)鈣化、肝包膜鈣化及門脈系統(tǒng)鈣化;間接征象是不同程度的肝臟增大或縮小、肝臟密度增高或降低、肝裂增寬、肝葉比例失調(diào)、脾臟增大以及門靜脈、脾靜脈擴(kuò)張和腹水等。MRI平掃顯示,肝血吸蟲病左葉增大,增厚的門靜脈壁可出現(xiàn)“暈環(huán)影”或者“纖維袖口征”。血吸蟲肝病肝損傷從外圍開始,組織學(xué)上肝纖維化較輕[9]。

本例患者血吸蟲感染病史近20年,大便中未發(fā)現(xiàn)蟲卵,結(jié)合生化及影像檢查,診斷為PBC合并血吸蟲肝損。根據(jù)超聲檢查在肝硬化病因診斷中的應(yīng)用,血吸蟲性肝硬化超聲診斷與病理診斷符合率為71.4 %,當(dāng)病理結(jié)果為肝實(shí)質(zhì)纖維化尚未形成結(jié)節(jié)時,根據(jù)超聲不會診斷為血吸蟲肝硬化,是否合并有血吸蟲性肝硬化仍需病理學(xué)檢查。患者由于感染血吸蟲后觸發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo)致的PBC有待進(jìn)一步追蹤隨訪。本例患者PBC需要與以下疾病相鑒別:

藥物性肝病藥物性肝病(drug-induced liver diseases,DILD)指在用藥過程中藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害及過敏反應(yīng)所致的疾病,可導(dǎo)致慢性肝損傷。平均發(fā)病年齡與PBC相近,且均好發(fā)于女性[10],表現(xiàn)有黃疸、疲勞、厭食、上腹部不適等癥。DILD中20%～25%屬膽汁淤積型,可能發(fā)展為PBC或自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)-PBC重疊綜合征。PBC易被誤診為DILD[11],二者區(qū)別在于DILD患者AST和ALT升高明顯,而PBC患者ALP和GGT升高明顯。DILD患者免疫球蛋白不升高,自身抗體以ANA陽性最為常見,少部分患者有AMA、SMA、AMA-M2、ama-m4和ama-m9弱陽性。DILD在病理學(xué)上主要表現(xiàn)為膽管上皮樣肉芽腫,肝細(xì)胞壞死或丟失,毛細(xì)膽管和肝細(xì)胞膽汁淤積。

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)PSC主要是膽管上皮慢性炎癥導(dǎo)致肝內(nèi)外膽管破壞,好發(fā)于伴有炎癥性腸炎的中年男性[11],被認(rèn)為是惡性腫瘤前病變[12]。PBC和PSC均為慢性進(jìn)展性膽汁淤積性肝病。因臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、組織學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)相互重疊,缺乏標(biāo)準(zhǔn)化診斷和治療,二者鑒別存在一定難度。考慮以下幾點(diǎn)予以鑒別:(1)發(fā)病:PSC好發(fā)于中年男性,而PBC好發(fā)于中年女性;(2)自身抗體:PSC無特異性自身抗體,AMA抗體幾乎不存在;而95%的PBC患者AMA抗體陽性,gp-210和Sp-100高度特異性[13];(3)影像學(xué):PSC患者可表現(xiàn)“串珠樣”、“膽管樹”[14-15]、“枯樹枝”、“蜘蛛足”征象，而PBC患者則呈現(xiàn)“月暈征”、“微球狀或花邊狀纖維化”表現(xiàn);(4)生化指標(biāo):PSC患者脂肪酸升高,游離氨基酸和肽下降明顯,不對稱的二甲基精氨酸增加[16];而PBC患者脂肪酸明顯升高,7-羥基β氧化固醇和脂加氧酶的代謝產(chǎn)物13-HODE+9-HODE增加,IFN-γ、IL-12p70、IL-5、IL-1β增加[17];(5)病理學(xué):PSC表現(xiàn)為“洋蔥皮”及“同心纖維化”;而PBC無特異性,兼容PSC[18-19];(6)治療:PSC無特異的治療方法,而UDCA聯(lián)合內(nèi)鏡下膽管擴(kuò)張治療是PBC的主要治療方法。

肝外膽道梗阻肝外膽道梗阻是由于胰上段、胰腺段及壺腹段膽總管狹窄或阻塞所致的膽汁通過障礙,臨床以梗阻性黃疸為主要表現(xiàn)的代謝障礙綜合征。梗阻的常見病因?yàn)榻Y(jié)石、腫瘤、炎癥。影像學(xué)檢查可鑒別PBC與肝外膽道梗阻。超聲造影以正常周圍相同組織為參照,直觀顯示靶體與正常組織之間的微循環(huán)灌注差異。CT/雙源CT (dual scource CT,DSCT)通過觀察肝外膽道梗阻部位以上膽管擴(kuò)張的程度、形態(tài)、范圍顯示膽總管梗阻的部位。MRCP能觀察膽道梗阻的遠(yuǎn)端及近端,展示膽管形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)。肝臟三維容積快速多期動態(tài)掃描(liver acquisition with volume acceleration,LAVA)可顯示膽道梗阻的部位,明確膽管腫瘤所致梗阻及腫瘤侵犯的范圍。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)通過鉗取活檢標(biāo)本明確梗阻病因,但不能顯示膽道外壓性病變。血清腫瘤標(biāo)志物檢測也可作為輔助診斷手段,如CA199對胰腺和膽道惡性腫瘤特異性較高;CEA對消化道腫瘤有較高特異性。

自身免疫性肝炎AIH由特異性或非特異性自身抗原表達(dá)引起,病因不明、起病隱匿、缺乏疾病特異性臨床表現(xiàn)和相應(yīng)病原體,是一種肝臟慢性炎癥性疾病。PBC與AIH常有重疊。AIH患者以中年女性為主,常伴肝外自身免疫性疾病,可表現(xiàn)有疲勞、黃疸、皮膚瘙癢,部分患者僅表現(xiàn)為肝生物化學(xué)指標(biāo)異常,病情可輕至無任何臨床癥狀,也可重至急性發(fā)作,臨床特點(diǎn)為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶、γ-球蛋白及相關(guān)自身抗體升高。90%的PBC患者pANCA陽性,可伴有ANA、SMA陽性,生化指標(biāo)以ALT、AST升高為主。PBC患者免疫球蛋白以IgM為主,γ-球蛋白升高不明顯,而AIH患者以IgG為主,γ-球蛋白升高明顯且多為克隆性。AIH患者在影像學(xué)上可有“暈環(huán)征”征象,組織學(xué)特征為匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤和界面性肝炎,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀明顯改善。當(dāng)PBC膽汁淤積癥狀不顯著時,與AIH的鑒別更為困難。約2%的AIH患者表現(xiàn)為抗線粒體抗體陽性,PBC早期膽管損傷不明顯時也會導(dǎo)致組織學(xué)區(qū)分困難。

當(dāng)臨床上遇到病因不明的ALP或者GGT升高明顯,特別是中老年女性,建議完善肝功能生化指標(biāo),如發(fā)現(xiàn)有膽汁淤積現(xiàn)象,需要進(jìn)行影像學(xué)檢查確定膽汁淤積原因及肝內(nèi)外膽管有無擴(kuò)張,如膽管無擴(kuò)張,需要進(jìn)一步完善血清相關(guān)抗體、免疫球蛋白。對AMA/AMA-M2陰性患者,聯(lián)合檢測gp210、抗SP100和抗PML抗體有助于PBC診斷。臨床懷疑合并其他肝臟疾病時需行肝穿刺進(jìn)行病理學(xué)檢查以確定組織學(xué)分期。

綜上所述,PBC合并慢性血吸蟲肝病臨床表現(xiàn)不典型,當(dāng)合并有血吸蟲肝損時,UDCA可作為早期基礎(chǔ)用藥。因PBC合并血吸蟲肝損的病例在臨床較為少見,隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)難度大,常常出現(xiàn)誤診和漏診,治療原則參考PBC。

原發(fā)性膽汁性肝硬化;慢性血吸蟲肝病;熊去氧膽酸

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