甲氨蝶呤全身用藥治療輸卵管妊娠不同給藥次數對卵巢儲備功能的影響

易靈 胡慶蘭 崔艷萍 黃文靜 劉艷紅

【摘要】 目的：研究甲氨蝶呤（MTX）全身用藥是否損傷輸卵管妊娠患者的卵巢儲備功能，以及一次給藥與兩次給藥方式治療異位妊娠后的卵巢儲備功能的變化。方法：選取2015年12月-2017年4月本院因輸卵管妊娠實施保守治療的患者101例并追蹤隨訪。根據治療方式不同將其分為保守治療一次給藥組（A組）50例和兩次給藥組（B組）51例。比較兩組藥物治療的毒副作用及治療前和治療后6個月的血抗苗勒管激素（AMH）、性激素（FSH、E2）水平。結果：治療后，兩組AMH值均低于治療前（t=3.173、7.123，P<0.01），但B組AMH值下降得更多，兩組AMH差值比較差異有統計學意義（P<0.05）；A組發生白細胞（WBC）下降、谷丙轉氨酶（ALT）升高例數均少于B組（P<0.05），兩組其他毒副作用發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療前、后，兩組FSH、E2水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），且兩組治療前后的FSH差值、E2差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：MTX全身治療會部分影響卵巢儲備功能，兩次給藥比一次給藥對卵巢儲備功能影響更大，高齡孕婦可及早選擇腹腔鏡手術，盡量避免兩次給藥。

【關鍵詞】 輸卵管妊娠； 甲氨蝶呤； 卵巢儲備功能

【Abstract】 Objective：To study whether methotrexate（MTX） whole body medication can damage ovarian reserve function in patients with tubal pregnancy，and the ovarian reserve function after one time administration and two times administration of ectopic pregnancy.Method：A total of 101 patients who were treated with conservative treatment for tubal pregnancy from December 2015 to April 2017 were selected and followed up.According to the different methods of treatment，they were divided into 50 cases of conservative treatment group（group A） and 51 cases of two time administration group（group B）.The toxic and side effects of two groups were compared，and the levels of blood anti Mullerian hormone（AMH） and sex hormones（FSH，E2） were observed before and 6 months after treatment.Result：After treatment，AMH values of two groups were all lower than those of before treatment（t=3.173，7.123，P<0.01），but AMH values in group B decreased more，D-value of AMH in two groups were compared，the difference was statistically significant（P<0.05）.The number of white blood cell（WBC） decreased and glutamic pyruvic transaminase（ALT） increased in group A were less than those of group B（P<0.05），and the incidence of other toxic and side effects were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Before and after treatment，the levels of FSH and E2 in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），and D-value of FSH and E2 in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：MTX whole body medication will partly affect the ovarian reserve function，and two time administration has greater impact on ovarian reserve function than once administration，so elderly pregnant women can choose laparoscopic operation as early as possible，and avoid two times of administration.

【Key words】 Tubal pregnancy； Methotrexate； Ovarian reserve function

First-authors address：Maternal and Child Health Care Hospital of Qingyuan，Qingyuan 511500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.026

在異位妊娠的保守治療中，甲氨蝶呤（MTX）藥物殺胚是隨診可靠患者的一線治療方案，但是年齡>35歲的高齡孕婦極其關注自己的卵巢功能，擔心MTX對卵巢儲備功能造成損害，甚至部分患者因此拒絕MTX保守治療，增加了手術率[1]。本文主要探討在輸卵管妊娠的治療中，MTX全身用藥是否損傷了輸卵管妊娠患者的卵巢儲備功能，以及一次給藥與兩次給藥治療異位妊娠后的卵巢儲備功能的變化。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月-2017年4月本院因輸卵管妊娠實施保守治療的患者101例（共治療患者114例，藥物治療失敗13例未納入統計，藥物治療有效率為88.60%），平均年齡（28.3±5.4）歲。納入標準：診斷為輸卵管妊娠的患者。排除標準：診斷為卵巢妊娠；曾行輸卵管、卵巢、子宮切除手術患者；曾有卵巢囊腫、腫瘤等手術、腫瘤放化療、多囊卵巢綜合征（PCOS）等病史的患者；血人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）值較高、包塊直徑大、嚴重休克的患者；血流動力學不穩定，行開腹、腹腔鏡開窗取胚手術或行輸卵管切除的異位妊娠患者。患者及家屬均對本研究知情同意，且本研究已經院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 分組 入院詢問病史、檢查經陰道彩超、血β-hCG、抗苗勒管激素（AMH）等。按照第8版《婦產科學》異位妊娠分類治療原則進行臨床處理[2]，并根據治療方式不同將其分組隨訪，分為保守治療一次給藥組（A組）和兩次給藥組（B組）。

1.2.2 臨床處理 對有腹腔內出血征象、診斷不明確、異位妊娠有進展、隨診不可靠、藥物治療禁忌證者采用手術治療。病情穩定者，無藥物治療禁忌證、輸卵管妊娠未發生破裂、妊娠囊直徑≤4 cm、血β-hCG<2 000 IU/L、無明顯內出血的患者采用MTX化學藥物治療。第一次給藥按照50 mg/m2 MTX單次給藥，治療后的第4天復查血β-hCG，如下降良好，第7天臨床隨訪觀察單次給藥法的療效，比較第4～7天血β-hCG水平是否降低至少15%；如血β-hCG水平未能降低，治療的第5天進行第2次給藥，觀察再次治療后第8～12天血β-hCG水平是否降低至少15%。如兩次治療后均未能下降15%，改行腹腔鏡手術治療[3]。對血β-hCG下降良好、包塊無增大的患者，治療后需監測至血β-hCG值連續2次陰性為止[4]。

1.3 觀察指標及判定標準 采用美國國立癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI-CTCAE）4.0評價經MTX治療后1周的毒副反應，本研究納入的主要毒性指標：（1）骨髓抑制毒性：白細胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）；（2）肝臟毒性：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）；（3）腎臟毒性：肌酐（Cr）[5]。口腔潰瘍，胃腸道反應等觀察性指標未列入統計分析。確診后至治療輸卵管妊娠前，檢測患者靜脈血AMH、水平性激素水平，性激素水平指標包括卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）；治療結束后6個月于患者月經的第2～3天檢測血AMH、FSH和E2。AMH試劑盒為廣州康潤生產，檢測方法為ELISA。

1.4 統計學處理 使用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基礎資料比較 本研究納入患者中，A組50例，B組51例。兩組患者治療前檢查血常規、肝腎功能均正常。兩組治療前年齡、血β-hCG、異位妊娠包塊最大直徑比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。異位妊娠保守治療失敗改行手術治療中，A組治療失敗率13.79%（8/58），高于B組的8.93%（5/56），但比較差異無統計學意義（ 字2=0.677，P=0.414）。

2.2 兩組藥物毒副作用比較 A組發生WBC下降、ALT升高例數均少于B組（P<0.05），兩組其他毒副作用發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。兩組經對癥治療后均未發生Ⅲ度以上骨髓抑制，無尿毒癥、肝功能嚴重損害病例發生。

2.3 兩組治療前后AMH水平比較 治療前、后，兩組AMH值比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組AMH值均低于治療前（t=3.173、7.123，P<0.01），但B組AMH值下降得更多，兩組AMH差值比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后FSH、E2水平比較 治療前、后，兩組FSH、E2水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），且兩組治療前后的FSH差值、E2差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

MTX是一種影響女性生育功能的低危化療藥物，其化學結構與葉酸類似，競爭性抑制細胞中二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸還原為四氫葉酸受阻，主要使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，造成DNA合成障礙[6]。MTX主要作用于快速增殖的腫瘤細胞和更新快的生殖細胞，常見的毒副反應有皮膚黏膜損傷、骨髓抑制，還可見胃腸道反應和肝腎毒性[7]。Sowter等[8]的臨床隨機試驗中證實MTX保守治療異位妊娠的效果與手術相當，最大樣本的研究發現其總體有效率為90.7%（507/559）。在手術后局部應用MTX預防持續性異位妊娠已經被很多研究證實是有效的[9-10]。但2016年的英國皇家婦產科醫師學院（RCOG）聯合早期妊娠協會（AEPU）發布的異位妊娠診斷和管理指南，尚不能確定MTX局部用藥還是全身用藥哪個效果更佳[11]，因此全身治療的藥物影響還有待研究。本文主要研究MTX全身用藥對于卵巢儲備功能的影響，結果顯示，治療后，兩組AMH值均低于治療前（P<0.01），但兩組FSH、E2水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。而AMH值是反映卵巢儲備功能的敏感指標，其比FSH、E2能更早地反應卵巢儲備功能的下降情況[12]，結果證明MTX全身化療不足以引起卵巢儲備功能的全面下降，但會對卵巢儲備功能造成一定影響。

目前對MTX的臨床給藥方式和次數尚有爭議[13]。MTX全身給藥方案有：單次給藥法；兩次給藥法；少用的固定時間點多次給藥法。單次給藥方案使用時間最長、應用最廣泛，被認為同固定時間點多次給藥方案一樣有效[14]，而且不需四氫葉酸解毒，減少了副作用。但單次給藥的成功率為65%～95%，其中有3%～27%的患者需要二次給藥，研究發現，兩次給藥方案的治療成功率可達90.5%[15-16]。最常用的單次和兩次給藥法對卵巢儲備功能的影響是否有區別是本研究的關注點，結果顯示，A組發生WBC下降、ALT升高例數均少于

B組（P<0.05）；治療后B組AMH值下降得更多，兩組AMH差值比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療前后的FSH差值、E2差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。但是AMH能更敏感地反映卵巢儲備功能的下降。因此本研究認為MTX兩次治療的確對卵巢儲備功能的影響更大，如果延長隨訪時間可能會觀察到兩次給藥組患者的卵巢儲備功能明顯減低[17]。

在藥物保守治療異位妊娠的過程中，治療前一定要再次復查血β-hCG，如上升太快，注意排除合并宮內妊娠，保守治療的第4天如果血β-hCG較治療前下降，則MTX藥物治療成功率大[18-19]，因此本研究關注第一次給藥后的第4天血β-hCG值下降情況，B組也是在發現血β-hCG值未下降15%后進行二次給藥的，并且在二次給藥后觀察第8～12天hCG水平是否降低。本研究結果顯示，治療后B組AMH值下降得更多，且對于高齡孕婦則不排除遠期對卵巢儲備功能的影響，因此建議高齡孕婦可不選擇二次給藥，較早選擇腹腔鏡開窗取胚手術治療。雖然高齡患者在治療后，希望盡早再次妊娠，但在MTX治療后仍建議患者3個月后再嘗試懷孕[20]。

綜上所述，MTX全身治療會部分影響異位妊娠患者卵巢儲備功能，兩次給藥比一次給藥對卵巢儲備功能影響更大，高齡孕婦如果希望最大限度地保護卵巢儲備功能，可及早選擇腹腔鏡手術，盡量避免兩次給藥。

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