血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系的研究進(jìn)展

過(guò)圓紅

【摘要】 目前，血糖變異已成為評(píng)價(jià)血糖情況的一個(gè)新指標(biāo)，并越來(lái)越受到重視。大量證據(jù)表明，血糖變異和糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系密切。本文對(duì)血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 血糖變異； 糖尿病周圍神經(jīng)病變； 研究進(jìn)展

【Abstract】 At present，blood glucose variability has become a new indicator for the evaluation of blood glucose，and has been paid more and more attention.There is ample evidence that blood glucose variability is closely related to diabetic peripheral neuropathy.This article summarized the latest research progress of relationship between blood glucose variability and diabetic peripheral neuropathy.

【Key words】 Blood glucose variability； Diabetic peripheral neuropathy； Research progress

First-authors address：Medical College of Nanchang University，Nanchang 330006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.037

伴隨著人們生活水平提高及競(jìng)爭(zhēng)壓力的增大，糖尿病患者逐年上升，糖尿病引起的慢性并發(fā)癥已嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，為延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生，人們將空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血糖變異作為評(píng)價(jià)血糖控制好壞的指標(biāo)。近年來(lái)，血糖變異越來(lái)越受到大家的重視。臨床與實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均表明，“波動(dòng)性高血糖”比“穩(wěn)定性高血糖”危害更大[1]。血糖變異越大，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率越高。現(xiàn)對(duì)血糖變異和糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系及其可能發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1 血糖變異的含義及評(píng)估方法

1.1 血糖變異的含義 血糖變異亦稱血糖波動(dòng)，指血糖水平處在峰谷之間的非穩(wěn)定狀態(tài)[2]，是神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控下的一種生理反應(yīng)，可分為空腹血糖變異和餐后血糖變異兩種。糖尿病患者的血糖變異是由胰島細(xì)胞功能不全、藥物及進(jìn)餐等共同作用所致。糖尿病患者的血糖水平可以表現(xiàn)為多種模式，包括正常的血糖變異和異常的血糖變異，文獻(xiàn)中通常是指后者。正常人胰島細(xì)胞功能良好，外周組織對(duì)胰島素反應(yīng)敏感，在神經(jīng)、內(nèi)分泌共同調(diào)節(jié)機(jī)制的作用下，血糖變異范圍較窄。《中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南》[3]推薦，運(yùn)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）評(píng)估中國(guó)成年人生理性血糖變異，參考值為標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）<1.4 mmol/L及日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）<3.9 mmol/L。

1.2 血糖變異的評(píng)估方法 隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，監(jiān)測(cè)血糖變異由原先的指血監(jiān)測(cè)到現(xiàn)在的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（RGMS），RGMS通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體72 h血糖水平情況，能更好地評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)情況。為了精確量化血糖變異的程度，可以從進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動(dòng)、日間血糖波動(dòng)、嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)、日內(nèi)血糖波動(dòng)四方面進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]：餐后血糖波動(dòng)的評(píng)估指標(biāo)包括平均進(jìn)餐波動(dòng)指數(shù)（MIME）、餐后血糖的時(shí)間與曲線下面積增值（IAUC），前者包括餐后血糖的下降百分比（BR）；日間血糖波動(dòng)的評(píng)估指標(biāo)包括空腹血糖變異系數(shù)（FPGCV）、日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）；嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)的評(píng)估指標(biāo)包括低血糖值和低血糖指數(shù)（LBMI）[5]；日內(nèi)血糖波動(dòng)的評(píng)估指標(biāo)包括血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、血糖波動(dòng)于某一范圍的時(shí)間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、M-值、MAGE。

2 血糖變異和糖尿病周圍神經(jīng)病變

對(duì)于1型與2型糖尿病，前瞻性臨床研究顯示血糖平均值（以HbA1c的平均值來(lái)衡量）與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系非常密切[6]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)（DCCT）確立了HbA1c作為糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)因子的地位。但是，越來(lái)越多的證據(jù)都表明，血糖變異對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展可能比HbA1c更大[7]。

血糖變異是獨(dú)立于HbA1c之外的另一個(gè)重要的血糖控制評(píng)估指標(biāo)[8]。近年來(lái)有許多研究證實(shí)，糖尿病慢性并發(fā)癥的產(chǎn)生不僅與患者的血糖整體水平升高有關(guān)，還與血糖的波動(dòng)性息息相關(guān)，其中波動(dòng)性血糖升高比單純性血糖升高具有更嚴(yán)重的危害性[9]。許多臨床研究均表明，血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系十分密切。Xu等[10]的研究報(bào)告中，表明了血糖變異與在HbA1c控制良好的2型糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變的關(guān)系。有研究證實(shí)，血糖變異對(duì)1型糖尿病周圍神經(jīng)病變同樣是有害的[11]。在一項(xiàng)納入了76例糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究中，進(jìn)行72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，就日內(nèi)平均血糖波動(dòng)振幅、血糖最大幅度、血糖標(biāo)準(zhǔn)差以及平均血糖水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重程度和日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度以及平均血糖水平呈正相關(guān)，其中日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系最密切[12-14]。日內(nèi)平均血糖波動(dòng)發(fā)生的時(shí)間越長(zhǎng)，次數(shù)越多，糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變就越嚴(yán)重，預(yù)后越差。有研究表明，血糖變異更可能是出席痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變而并不是無(wú)痛性周圍神經(jīng)病變[15-16]。血糖變異已經(jīng)被看作是一個(gè)特別的危險(xiǎn)因素，使糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生惡化。已經(jīng)有越來(lái)越多的研究證實(shí)，血糖變異程度越大，糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生率越高，并且出現(xiàn)越早，預(yù)后越差[17]。

3 血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變的可能機(jī)制

糖尿病周圍神經(jīng)病變作為糖尿病患者的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的，可能涉及不同的機(jī)制[18]，這些機(jī)制可分為葡萄糖依賴性或使用性因素。高血糖、微血管功能障礙、血脂異常與代謝綜合征等被認(rèn)為是糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素[19-23]。高血糖在眾多發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用，高血糖及其后發(fā)的一系列代謝紊亂直接或間接作用于神經(jīng)組織而引起神經(jīng)病變。高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致多聚ADP核糖聚合酶活化，這些氧化應(yīng)激加重葡萄糖波動(dòng)[24-26]。致使體內(nèi)產(chǎn)生大量的活性自由基，比如活性氮自由基（RNS）和活性氧自由基（ROS）[27]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，高血糖介導(dǎo)了氧化應(yīng)激并且通過(guò)活性氧自由基的過(guò)度表達(dá)干擾了正常的內(nèi)皮功能，這些都通過(guò)各種分子機(jī)制導(dǎo)致了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[28]。Quagliaro等[24]和Piconi等[29]證明了波動(dòng)性高血糖相比穩(wěn)定性高血糖更加促進(jìn)了人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ROS的過(guò)度表達(dá)，蛋白激酶活性也顯著增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。而Giannini等[30]發(fā)現(xiàn)，波動(dòng)性高血糖通過(guò)影響胰島素樣生長(zhǎng)因子以及胰島素樣生長(zhǎng)因子凝結(jié)蛋白可加劇糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展。血糖變異為糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且致機(jī)體炎性因子過(guò)度激活，從而加重神經(jīng)功能損害，臨床醫(yī)師應(yīng)予以足夠重視[31]。

4 血糖變異的防治

4.1 生活方式干預(yù) 飲食的質(zhì)和量均影響餐后血糖水平。高升糖指數(shù)飲食可致餐后血糖水平升高，而且增加餐后血糖曲線下的面積。攝入低升糖指數(shù)食物和高升糖指數(shù)食物可使HbA1c相差0.5%～0.7%。少食多餐，適度運(yùn)動(dòng)，控制體重。有研究證實(shí)，進(jìn)行餐后運(yùn)動(dòng)可降低T2DM患者餐后血糖水平，降低的幅度與運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和頻率息息相關(guān)但很少影響空腹血糖水平[32]。

4.2 加強(qiáng)血糖管理與監(jiān)測(cè) 為了減少血糖變異，就必須提高患者的血糖自我管理意識(shí)，加強(qiáng)患者血糖監(jiān)測(cè)，測(cè)定空腹血糖、餐后血糖、HbA1c，采用動(dòng)態(tài)血糖儀監(jiān)測(cè)24 h血糖波動(dòng)情況，為個(gè)體化治療方案提供可靠依據(jù)。

4.3 降糖藥物選擇

4.3.1 單一藥物 很多降糖藥物都能不同程度地降低空腹和餐后血糖水平，從而能夠減少血糖波動(dòng)。格列本脲、格列美脲、格列齊特緩釋片等磺脲類長(zhǎng)效制劑降糖藥物，每天只需服用1～2次便可以有效控制餐前、餐后血糖水平，且能改善血糖變異的幅度[33]。韓冰冰等[34]研究證實(shí)，格列美脲降2型糖尿病患者的HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖的效果和格列本脲相當(dāng)，但低血糖發(fā)生率較格列本脲明顯降低。二甲雙胍不僅可以降低平均血糖濃度，而且還可以改善日內(nèi)血糖標(biāo)準(zhǔn)差與餐前、餐后血糖水平的波動(dòng)，降空腹血糖較餐后血糖明顯增強(qiáng)。阿卡波糖不僅可以使餐后血糖下降，還可以對(duì)下一餐前血糖低谷進(jìn)行補(bǔ)充，減弱了峰谷之間的差距，降低了血糖波動(dòng)的幅度[35-36]。一項(xiàng)比較胰島素泵與多點(diǎn)注射治療的研究結(jié)果表明，在血糖達(dá)標(biāo)情況下，胰島素泵與多點(diǎn)注射治療在平均血糖水平上無(wú)明顯差異，但兩者的極差和標(biāo)準(zhǔn)差卻差異明顯，雖然血糖變異都比較小，但前者控制血糖波動(dòng)范圍更窄[37]。

4.3.2 藥物聯(lián)合 同時(shí)口服格列本脲、阿卡波糖不但可以改善餐后血糖水平的高峰，且相對(duì)單獨(dú)使用格列本脲治療上可更大程度改善血糖波動(dòng)[38]。同樣的，格列吡嗪與阿卡波糖同時(shí)服用較單用格列吡嗪改善血糖變異的效果顯著提升[39-40]。研究通過(guò)對(duì)比諾和靈N（1次/d）聯(lián)合諾和靈R（3次/d），發(fā)現(xiàn)門(mén)冬胰島素（3次/d）聯(lián)合甘精胰島素（1次/d）的日間血糖平均絕對(duì)差和平均血糖波動(dòng)幅度更低，且降低了夜間低血糖的發(fā)生率，控制空腹血糖效果更佳[41]。研究對(duì)單一使用口服降糖藥治療的2型糖尿病患者后發(fā)現(xiàn)，血糖水平控制并不滿意，分別加用甘精胰島素和中效胰島素后，通過(guò)計(jì)算最大血糖變異幅度，全天血糖標(biāo)準(zhǔn)差及空腹血糖變異系數(shù)，結(jié)果證實(shí)，甘精胰島素組患者的血糖變異指數(shù)更低[42]。一項(xiàng)研究表明，預(yù)混胰島素與阿卡波糖聯(lián)用可減少血糖波動(dòng)，達(dá)到“消峰去谷”的作用[43]。

5 展望

為了降低糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，準(zhǔn)確的血糖監(jiān)測(cè)與更好的治療策略針對(duì)血糖水平達(dá)標(biāo)是非常有必要的。通過(guò)RGMS實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖儀監(jiān)測(cè)，能夠全面反映患者在不同時(shí)間段的血糖水平情況，直觀地顯示血糖漂移的頻率與幅度。采用實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖儀監(jiān)測(cè)指導(dǎo)用藥，可明顯增加糖尿病患者的療效，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率[44]。臨床工作中，在降血糖的同時(shí)，也要降低血糖變異的幅度，合理選擇藥物，做到“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”，才能有效地防治糖尿病周圍神經(jīng)病變，從而提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。血糖變異對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響已經(jīng)受到很多學(xué)者和臨床醫(yī)師的關(guān)注，血糖變異致糖尿病周圍神經(jīng)病變的確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步深入研究。

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