血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系的研究進展

過圓紅

【摘要】 目前，血糖變異已成為評價血糖情況的一個新指標，并越來越受到重視。大量證據(jù)表明，血糖變異和糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系密切。本文對血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 血糖變異； 糖尿病周圍神經(jīng)病變； 研究進展

【Abstract】 At present，blood glucose variability has become a new indicator for the evaluation of blood glucose，and has been paid more and more attention.There is ample evidence that blood glucose variability is closely related to diabetic peripheral neuropathy.This article summarized the latest research progress of relationship between blood glucose variability and diabetic peripheral neuropathy.

【Key words】 Blood glucose variability； Diabetic peripheral neuropathy； Research progress

First-authors address：Medical College of Nanchang University，Nanchang 330006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.037

伴隨著人們生活水平提高及競爭壓力的增大，糖尿病患者逐年上升，糖尿病引起的慢性并發(fā)癥已嚴重影響患者的生活質(zhì)量，為延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生，人們將空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血糖變異作為評價血糖控制好壞的指標。近年來，血糖變異越來越受到大家的重視。臨床與實驗研究結(jié)果均表明，“波動性高血糖”比“穩(wěn)定性高血糖”危害更大[1]。血糖變異越大，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率越高。現(xiàn)對血糖變異和糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系及其可能發(fā)病機制做一綜述。

1 血糖變異的含義及評估方法

1.1 血糖變異的含義 血糖變異亦稱血糖波動，指血糖水平處在峰谷之間的非穩(wěn)定狀態(tài)[2]，是神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控下的一種生理反應(yīng)，可分為空腹血糖變異和餐后血糖變異兩種。糖尿病患者的血糖變異是由胰島細胞功能不全、藥物及進餐等共同作用所致。糖尿病患者的血糖水平可以表現(xiàn)為多種模式，包括正常的血糖變異和異常的血糖變異，文獻中通常是指后者。正常人胰島細胞功能良好，外周組織對胰島素反應(yīng)敏感，在神經(jīng)、內(nèi)分泌共同調(diào)節(jié)機制的作用下，血糖變異范圍較窄。《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南》[3]推薦，運用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）評估中國成年人生理性血糖變異，參考值為標準差（standard deviation，SD）<1.4 mmol/L及日內(nèi)平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）<3.9 mmol/L。

1.2 血糖變異的評估方法 隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，監(jiān)測血糖變異由原先的指血監(jiān)測到現(xiàn)在的實時動態(tài)血糖監(jiān)測（RGMS），RGMS通過實時監(jiān)測人體72 h血糖水平情況，能更好地評價血糖波動情況。為了精確量化血糖變異的程度，可以從進餐相關(guān)性血糖波動、日間血糖波動、嚴重低血糖危險、日內(nèi)血糖波動四方面進行評價[4]：餐后血糖波動的評估指標包括平均進餐波動指數(shù)（MIME）、餐后血糖的時間與曲線下面積增值（IAUC），前者包括餐后血糖的下降百分比（BR）；日間血糖波動的評估指標包括空腹血糖變異系數(shù)（FPGCV）、日間血糖平均絕對差（MODD）；嚴重低血糖危險的評估指標包括低血糖值和低血糖指數(shù)（LBMI）[5]；日內(nèi)血糖波動的評估指標包括血糖水平的標準差（SDBG）、血糖波動于某一范圍的時間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布、最大血糖波動幅度（LAGE）、M-值、MAGE。

2 血糖變異和糖尿病周圍神經(jīng)病變

對于1型與2型糖尿病，前瞻性臨床研究顯示血糖平均值（以HbA1c的平均值來衡量）與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系非常密切[6]。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病控制與并發(fā)癥實驗（DCCT）確立了HbA1c作為糖尿病并發(fā)癥預(yù)測因子的地位。但是，越來越多的證據(jù)都表明，血糖變異對糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展可能比HbA1c更大[7]。

血糖變異是獨立于HbA1c之外的另一個重要的血糖控制評估指標[8]。近年來有許多研究證實，糖尿病慢性并發(fā)癥的產(chǎn)生不僅與患者的血糖整體水平升高有關(guān)，還與血糖的波動性息息相關(guān)，其中波動性血糖升高比單純性血糖升高具有更嚴重的危害性[9]。許多臨床研究均表明，血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變關(guān)系十分密切。Xu等[10]的研究報告中，表明了血糖變異與在HbA1c控制良好的2型糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變的關(guān)系。有研究證實，血糖變異對1型糖尿病周圍神經(jīng)病變同樣是有害的[11]。在一項納入了76例糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究中，進行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測，就日內(nèi)平均血糖波動振幅、血糖最大幅度、血糖標準差以及平均血糖水平進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變嚴重程度和日內(nèi)平均血糖波動幅度以及平均血糖水平呈正相關(guān)，其中日內(nèi)平均血糖波動幅度與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系最密切[12-14]。日內(nèi)平均血糖波動發(fā)生的時間越長，次數(shù)越多，糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變就越嚴重，預(yù)后越差。有研究表明，血糖變異更可能是出席痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變而并不是無痛性周圍神經(jīng)病變[15-16]。血糖變異已經(jīng)被看作是一個特別的危險因素，使糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生惡化。已經(jīng)有越來越多的研究證實，血糖變異程度越大，糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生率越高，并且出現(xiàn)越早，預(yù)后越差[17]。

3 血糖變異與糖尿病周圍神經(jīng)病變的可能機制

糖尿病周圍神經(jīng)病變作為糖尿病患者的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制是非常復(fù)雜的，可能涉及不同的機制[18]，這些機制可分為葡萄糖依賴性或使用性因素。高血糖、微血管功能障礙、血脂異常與代謝綜合征等被認為是糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險因素[19-23]。高血糖在眾多發(fā)病機制中起主導(dǎo)作用，高血糖及其后發(fā)的一系列代謝紊亂直接或間接作用于神經(jīng)組織而引起神經(jīng)病變。高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致多聚ADP核糖聚合酶活化，這些氧化應(yīng)激加重葡萄糖波動[24-26]。致使體內(nèi)產(chǎn)生大量的活性自由基，比如活性氮自由基（RNS）和活性氧自由基（ROS）[27]。傳統(tǒng)觀點認為，高血糖介導(dǎo)了氧化應(yīng)激并且通過活性氧自由基的過度表達干擾了正常的內(nèi)皮功能，這些都通過各種分子機制導(dǎo)致了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[28]。Quagliaro等[24]和Piconi等[29]證明了波動性高血糖相比穩(wěn)定性高血糖更加促進了人類臍靜脈內(nèi)皮細胞ROS的過度表達，蛋白激酶活性也顯著增加，從而導(dǎo)致細胞的凋亡。而Giannini等[30]發(fā)現(xiàn)，波動性高血糖通過影響胰島素樣生長因子以及胰島素樣生長因子凝結(jié)蛋白可加劇糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展。血糖變異為糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生的獨立危險因素，且致機體炎性因子過度激活，從而加重神經(jīng)功能損害，臨床醫(yī)師應(yīng)予以足夠重視[31]。

4 血糖變異的防治

4.1 生活方式干預(yù) 飲食的質(zhì)和量均影響餐后血糖水平。高升糖指數(shù)飲食可致餐后血糖水平升高，而且增加餐后血糖曲線下的面積。攝入低升糖指數(shù)食物和高升糖指數(shù)食物可使HbA1c相差0.5%～0.7%。少食多餐，適度運動，控制體重。有研究證實，進行餐后運動可降低T2DM患者餐后血糖水平，降低的幅度與運動持續(xù)時間和頻率息息相關(guān)但很少影響空腹血糖水平[32]。

4.2 加強血糖管理與監(jiān)測 為了減少血糖變異，就必須提高患者的血糖自我管理意識，加強患者血糖監(jiān)測，測定空腹血糖、餐后血糖、HbA1c，采用動態(tài)血糖儀監(jiān)測24 h血糖波動情況，為個體化治療方案提供可靠依據(jù)。

4.3 降糖藥物選擇

4.3.1 單一藥物 很多降糖藥物都能不同程度地降低空腹和餐后血糖水平，從而能夠減少血糖波動。格列本脲、格列美脲、格列齊特緩釋片等磺脲類長效制劑降糖藥物，每天只需服用1～2次便可以有效控制餐前、餐后血糖水平，且能改善血糖變異的幅度[33]。韓冰冰等[34]研究證實，格列美脲降2型糖尿病患者的HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖的效果和格列本脲相當，但低血糖發(fā)生率較格列本脲明顯降低。二甲雙胍不僅可以降低平均血糖濃度，而且還可以改善日內(nèi)血糖標準差與餐前、餐后血糖水平的波動，降空腹血糖較餐后血糖明顯增強。阿卡波糖不僅可以使餐后血糖下降，還可以對下一餐前血糖低谷進行補充，減弱了峰谷之間的差距，降低了血糖波動的幅度[35-36]。一項比較胰島素泵與多點注射治療的研究結(jié)果表明，在血糖達標情況下，胰島素泵與多點注射治療在平均血糖水平上無明顯差異，但兩者的極差和標準差卻差異明顯，雖然血糖變異都比較小，但前者控制血糖波動范圍更窄[37]。

4.3.2 藥物聯(lián)合 同時口服格列本脲、阿卡波糖不但可以改善餐后血糖水平的高峰，且相對單獨使用格列本脲治療上可更大程度改善血糖波動[38]。同樣的，格列吡嗪與阿卡波糖同時服用較單用格列吡嗪改善血糖變異的效果顯著提升[39-40]。研究通過對比諾和靈N（1次/d）聯(lián)合諾和靈R（3次/d），發(fā)現(xiàn)門冬胰島素（3次/d）聯(lián)合甘精胰島素（1次/d）的日間血糖平均絕對差和平均血糖波動幅度更低，且降低了夜間低血糖的發(fā)生率，控制空腹血糖效果更佳[41]。研究對單一使用口服降糖藥治療的2型糖尿病患者后發(fā)現(xiàn)，血糖水平控制并不滿意，分別加用甘精胰島素和中效胰島素后，通過計算最大血糖變異幅度，全天血糖標準差及空腹血糖變異系數(shù)，結(jié)果證實，甘精胰島素組患者的血糖變異指數(shù)更低[42]。一項研究表明，預(yù)混胰島素與阿卡波糖聯(lián)用可減少血糖波動，達到“消峰去谷”的作用[43]。

5 展望

為了降低糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，準確的血糖監(jiān)測與更好的治療策略針對血糖水平達標是非常有必要的。通過RGMS實時動態(tài)血糖儀監(jiān)測，能夠全面反映患者在不同時間段的血糖水平情況，直觀地顯示血糖漂移的頻率與幅度。采用實時動態(tài)血糖儀監(jiān)測指導(dǎo)用藥，可明顯增加糖尿病患者的療效，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率[44]。臨床工作中，在降血糖的同時，也要降低血糖變異的幅度，合理選擇藥物，做到“精細降糖，平穩(wěn)達標”，才能有效地防治糖尿病周圍神經(jīng)病變，從而提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。血糖變異對糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響已經(jīng)受到很多學(xué)者和臨床醫(yī)師的關(guān)注，血糖變異致糖尿病周圍神經(jīng)病變的確切機制還有待于進一步深入研究。

參考文獻

[1] Ceriello A，Kilpatrick E S.Glycemic variability：both sides of the story[J].Diabetes Care，2013，36（Suppl 2）：272-275.

[2]王亞嬌，龍艷，蘇珂.血糖波動及降鈣素基因相關(guān)肽對糖尿病微血管病變影響的研究進展[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2013，6（1）：83-86.

[3]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2015版）[J].中華糖尿病雜志，2015，7（10）：603-613.

[4]李強，李鵬杰.血糖波動的意義及臨床評估方法[J].中國實用內(nèi)科雜志，2009，29（10）：876-878.

[5] Tao M，Zhou J，Zhu J，et al.Continuous glucose monitoring reveals abnormal features of postprandial glycemic excursions in women with polycystic ovarian syndrome[J].Postgrad Med，2011，123（2）：185-190.

[6] Zhao W H，Katzmarzyk P T，Horswell R，et al.HbA1c and coronary heart disease risk among diabetic patients[J].Diabetes Care，2014，37（2）：428-435.

[7]王國鳳，尹冬，徐寧等.血糖波動與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性[J].中國糖尿病雜志，2014，22（2）：115-117.

[8] Mi S H，Su G，Li Z，et al.Comparison of glycemic variability and glycated hemoglobin as risk factors of coronary artery disease in patients with endiagnosed diabetes[J].Chin Med J（Engl），2012，125（1）：38-43.

[9] Niskanen L，Virkanmaki A，Hansen J B，et al.Fasting plasma glucose variability as a marker of nocturnal hypoglycemia in diabetes：evidence from the predictive study[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2009，86（2）：15-18.

[10] Xu F，Zhao L H，Su J B，et al.The relationship between glycemicvariability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabeteswith well-controlled HbA1c[J].Diabetolology & Metabolic Syndrome，2014，6（1）：139.

[11] Siegelaar S E，Kilpatrick E S，Rigby A S，et al.Glucose variability does not contribute tothe development of peripheral and autonomic neuropathy in type 1 diabetes：data from the DCCT[J].Diabetologia，2009，52（10）：2229-2232.

[12]韓竺君，張建偉.血糖波動與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究[J].糖尿病新世界，2015（7）：114-115.

[13]趙耀.日內(nèi)平均血糖波動幅度對糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響[J].中國處方藥，2016，14（11）：124-125.

[14]謝新榮，馬春蘇，歐玉明，等.2型糖尿病患者足部自主神經(jīng)功能與下肢動脈血管病變相關(guān)性的研究[J].中國糖尿病雜志，2013，21（3）：246-248.

[15] Oyibo S O，Prasad Y D，Jackson N J，et al.The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy：a pilot study[J].Diabet Med，2002，19（10）：870-873.

[16]朱浩良.糖尿病痛性神經(jīng)病變患者疼痛程度與血糖波動的相關(guān)性探討[J].糖尿病新世界，2016，19（10）：104-105.

[17] Nalysnyk L，Henandez Medina M，Krishnarajah G.Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus：evidence from a systematic review of the literature[J].Diaberes Obes Metab，2010，12（4）：288-298.

[18] Yagihashi S，Mizukami H，Sugimoto K.Mechanism of diabetic neuropathy：where are we now and where to go[J].Diabetes Investig，2011，2（1）：18-32.

[19] Heine R J，Balkau B，Ceriello A，et al.What does postprandial hyperglycaemia mean[J].Diabet Med，2004，21（3）：208-213.

[20] Thrainsdottir S，Malik R S，Dahlin L B，et al.Endoneurial capillary abnormalities presage deterioration ofglucose tolerance and accompany peripheral neuropathy in man[J].Diabetes，2003，52（10）：2615-2622.

[21] Stavniichuk R，Drel V R，Shevalye H，et al.Role of 12/15-lipoxygenase in nitrosativestress and peripheral prediabetic and diabetic neuropathies[J].Free Radic Biol Med，2010，49（6）：1036-1045.

[22] Herman R M，Brower J B，Stoddard D G，et al.Prevalence of somatic smallfiber neuropathy in obesity[J].International Journal of Obesity，2007，31（2）：226-235.

[23] Smith A G，Rose K，Singleton J R.Idiopathic neuropathypatients are at high risk for metabolic syndrome[J].J Neurol Sci，2008，273（1-2）：25-28.

[24] Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R，et al.Intermittent high glucose enhances apoptosis relatedto oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells：the role of protein kinase C and NAD（P）H-oxidase activation[J].Diabetes，2003，52（11）：2795-2804.

[25] Kim M J，Jung H S，Hwang-Bo Y，et al.Evaluation of 1，5-anhydroglucitol as a marker forglycemic variability in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2013，50（4）：505-510.

[26] Oharaa M，F(xiàn)ukui T，Ouchi M，et al.Relationship between daily and day-to-day glycemic variability and increased oxidative stress in type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract，2016，122：62-70.

[27]王堯.糖尿病患者血糖波動與氧化應(yīng)激狀態(tài)的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14（23）：2606-2608.

[28] Taehong Jun，Kibong Kim，Kang Mun Lee，et al.The inorganic DMSO/POC13 reaction with BODIPY： wide product formation and implications for biological ROS sensing and neurodegenerative disease research[J].Journal of Porphyrins and Phthalocyanines，2012，16（11）：1201.

[29] Piconi L，Quagliaro L，Assaloni R，et al.Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction[J].Diabetes Metah Res Rev，2006，22（3）：198-203.

[30] Giannini S，Benvenuti S，Luciani P，et al.Intermittent highglucose concentrations reduce neuronal precursor survival byaltering the IGF system： the involvement of the neuroprotective factor DHCR24（Seladin-1）[J].J Endocrinol，2008，198（2）：523-532.

[31]向勤，吳遜，李泉.血糖波動幅度對2型糖尿病周圍神經(jīng)損害及炎性因子的影響[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（15）：2193-2195.

[32]母義明，紀立農(nóng)，楊文英，等.中國2型糖尿病患者餐后高血糖管理專家共識[J].中國糖尿病雜志，2016，24（5）：385-392.

[33]杜其勇.降糖藥物對血糖波動影響的研究進展[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，30（7）：154-155.

[34]韓冰冰，詹釗，劉麗，等.格列本脲與格列美脲分別治療2 型糖尿病的有效性與安全性評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2013，13（8）：686-691.

[35]彭永，呂肖鋒.血糖波動與糖尿病慢性血管并發(fā)癥關(guān)系的研究進展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（10）：156-159，163.

[36]陳再新，劉雯，張明光，等.新型2型糖尿病治療藥物SGLT-2 抑制劑的臨床研究進展[J].常州大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2014，26（4）：37-44.

[37]羅文芳.胰島素強化與口服降糖藥物治療對首診2型糖尿病患者血糖及胰島功能影響研究[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（3）：106-107.

[38] Kumar R V，Sinha V R.Newer insights into the drug delivery approaches of α-glucosidase inhibitors[J].Exp Opin Drug Deliv，2012，9（4）：403-416.

[39] Bao Y Q，Zhou J，Zhou M，et al.Glipizide controlled-release tablets，with or without acarbose，improve glycaemic variability in newly diagnosed type 2 diabetes[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37（5-6）：564-568.

[40]陸菊明.阿卡波糖聯(lián)合其他降糖藥物治療的臨床療效進展[J].中國糖尿病雜志，2017，25（2）：189-191.

[41]黃玉，沈良儒，沈海龍，等.老年2型糖尿病患者中餐后血糖波動與認知能力之間的關(guān)系[J].當代醫(yī)學(xué)，2014，20（35）：5-7.

[42]楊婷婷，馬愛霞.利拉魯肽與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病研究進展[J].現(xiàn)代商貿(mào)工業(yè)，2015，27（7）：98-100.

[43] Su J B，Wang X Q，Chen J F，et al.Glycemic variability in insulin treated type 2 diabetes with well-controlled hemoglobin Alc and its response to further treatment with acarbose[J].Chin Med J（Engl），2011，124（1）：144-147.

[44]卓儒紅，姚紅艷.實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)在老年糖尿病治療中的應(yīng)用[J].武漢大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2017，38（1）：121-123.