甲基苯丙胺使用障礙者腦灰質結構改變與精神癥狀的相關性研究

黨珊，朱佳，李強，陳靜，劉艷，陳佳杰，李璇，李瑋*，王瑋

甲基苯丙胺(methamphetamine，MA)俗稱冰毒，屬于人工合成的苯丙胺類興奮劑。2017中國禁毒報告顯示，人工合成毒品已代替傳統毒品海洛因等成為我國濫用人數最多的一種，且低齡化趨勢明顯，因濫用毒品導致的暴力攻擊、自殺自殘、肇事及刑事案件頻發。此外，MA使用易引起嚴重的精神病癥狀，如精神錯亂、幻覺等，嚴重危害個人健康和社會安全。然而，MA所致精神障礙的潛在神經機制仍不明確，且MA及其相關精神病癥狀目前仍無有效的治療手段，因此，對MA及其所致精神障礙神經機制的研究是目前物質使用障礙研究中的熱點問題之一[1-2]。動物[3]及人類神經影像學研究表明，MA具有神經毒性，可能導致顯著的腦灰質結構改變[4]，而MA引起的局部腦容量的變化是否與其所致的精神病癥狀有關？目前還不清楚。基于體素的形態學分析(voxel based morphometry，VBM)方法是一種神經圖像分析技術，能夠全面、客觀、準確地評價全腦灰質結構的改變。本研究采用VBM與行為心理學相結合的方法，對MA使用障礙者腦灰質體積進行分析，以明確MA使用障礙者腦灰質結構的變化特征，并進一步分析MA使用障礙者腦灰質體積與精神癥狀的關系，為揭示MA所致精神障礙的潛在機制和尋找有效的治療方案提供影像學依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

招募MA使用障礙者27人，為MA組，均為男性、右利手，其中1例因MR圖像有體外偽影，1例未完成檢查，5例因頭動被剔除，因此，本研究MA組共納入20例被試。另選擇人口學資料與MA組匹配的健康志愿者21名，為健康對照(healthy controls，HC)組。

MA組納入標準：符合美國精神疾病診斷與統計手冊第5版(DSM-V)物質使用障礙的診斷標準。本研究的被試通過戒毒所等部門招募，未經任何藥物治療、無戒斷期；吸食毒品均為甲基苯丙胺，無其他精神活性藥物或成癮藥物濫用史；吸食方式為嗅吸；年齡18～50 歲；右利手。排除標準：原發精神病或神經系統疾病病史；頭部外傷史；患有不適合磁共振檢查的疾病；有磁共振檢查禁忌證者或幽閉恐懼癥患者。

HC組納入標準：男性，年齡18～50歲，右利手；無藥物濫用史、精神或神經系統疾病病史；年齡、受教育程度、吸煙情況與MA組匹配。排除標準同MA組。

本研究通過空軍軍醫大學唐都醫院倫理委員會批準，所有受試者在檢查前均被告知研究內容并簽訂知情同意書。

1.2 數據采集

1.2.1 精神癥狀評價及MRI數據采集

在磁共振數據采集之前，所有被試在醫師指導下進行癥狀自評量表(self-reporting inventory-90，SCL-90)評分。本研究采用GE Signa 3.0 T MR掃描儀、8通道顱腦線圈進行數據采集。受試者取仰臥位，用配套的泡沫墊固定頭部，以減少頭部運動，佩戴降噪耳塞。對被試依次采集頭顱定位像、軸位T2WI、3D T1WI結構像，參數如下：①采用SE序列采集T2WI解剖像以判斷顱內有無肉眼可見病變，掃描參數為：重復時間=5100.0 ms，回波時間=127.2 ms，層厚=5.0 mm，層間距=0.5 mm，視野=220 mm×220 mm，矩陣=256×256，激勵次數=1，共21幅圖像。②采用快速擾相穩態梯度回波序列采集3D T1WI結構像，參數為：重復時間=7.8 ms，回波時間=3.0 ms，翻轉角=20°，反轉時間=450 ms，層厚=1 mm，層數=166，層間距=0 mm，視野=256 mm×256 mm，矩陣=256×256，激勵次數=1，共166幅圖像，掃描時間約 7 min 10 s。

1.2.2 數據分析

采用基于SPM8 的VBM 8軟件包分析被試腦灰質體積。首先進行3D T1WI結構像空間標準化，將每位被試腦結構像與標準腦模板(SPM 8軟件中包含的蒙特利爾神經科學研究所制作的標準模板MNI-152)進行配準，采用非線性參數生成各向同性體素為1 mm×1 mm×1 mm的圖像。然后將圖像分割為灰質、白質及腦脊液；最后進行平滑處理，平滑核使用半高全寬為8 mm的各向同性高斯核進行卷積[5-6]。

1.3 統計學分析

1.3.1 統計分析

采用SPSS 24軟件進行分析，首先對MA組與HC組之間的人口學資料(年齡、受教育程度、每日吸煙量及吸煙年數)、SCL-90各項精神癥狀評分及MA組吸毒情況使用Kolmogorov-Smirnov方法進行正態性檢驗，P＞0.05認為符合正態分布。符合正態分布者進行兩樣本t檢驗，用均值±標準差表示，P＜0.05認為差異有統計學意義；不符合正態分布者采用Mann-Whitney U檢驗，以中位數(上、下四分位數)表示，P＜0.05認為差異有統計學意義。采用一般線性模型和高斯隨機場理論，將年齡、受教育程度、每日吸煙量及吸煙時長作為協變量，使用兩樣本t檢驗比較MA組與HC組間腦結構差異(P＜0.01，AlphaSim校正)，并選取80個以上連續一體的像素集合高亮區作為兩組間差異有統計學意義的區域(P＜0.001，連續激活的體素個數＞80)。使用REST_V1.8_130303軟件(http://www.rest.ch/)提取各差異腦區灰質體積的平均值。

1.3.2 相關性分析

為了分析大腦灰質體積改變與甲基苯丙胺使用情況及SCL-90各精神癥狀間的關系，將MA組與HC組間差異腦區分別作為感興趣區。在MA組內將年齡、受教育程度、每日吸煙量及吸煙時長作為協變量，運用偏相關分析方法分別分析右側小腦半球、左側額中回、右側丘腦、右側中央后回、小腦蚓部、右側枕下回、左側枕中回及左側輔助運動區灰質體積與吸毒時長、吸毒總量、每日吸毒量、吸毒頻率及SCL-90各維度評分間的相關關系。

表1 甲基苯丙胺使用障礙組與健康對照組人口學資料比較Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of subjects

表2 甲基苯丙胺使用障礙組與健康對照組癥狀自評量表SCL-90精神病癥狀評分結果Tab. 2 The self-reporting inventory-90 scores of methamphetamines use disorder group and healthy controls

續表2 甲基苯丙胺使用障礙組與健康對照組癥狀自評量表SCL-90精神病癥狀評分結果Tab. 2 (Cont) The self-reporting inventory-90 scores of methamphetamines use disorder group and healthy controls

2 結果

2.1 人口學資料與精神癥狀評分

MA組與HC組間人口學資料(年齡、受教育程度、每日吸煙量及吸煙時長)比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。兩組間SCL-90多項精神癥狀評分差異存在統計學意義(P＜0.05)，如總均分、強迫癥狀、人際關系敏感、抑郁、焦慮、敵對、偏執、附加項目及精神分裂癥核心癥狀等[7]，見表2。

圖1 與HC組相比，MA組右側小腦半球、左側額中回、右側丘腦、右側中央后回灰質體積減少，小腦蚓部、右側枕下回、左側枕中回、左側輔助運動區灰質體積增加 圖2 偏相關散點圖顯示，MA組右側丘腦體積與每次吸毒量呈負相關，小腦蚓部體積與SCL-90精神分裂癥核心癥狀、左側輔助運動區體積與軀體化癥狀呈正相關Fig. 1 Compared with HC group, the grey matter volume of right cerebellum crus I, right thalamus, right postcentral gyrus and left middle frontal gyrus were decreased in MA group. The grey matter volume were increased in cerebellum vermis, right inferior occipital gyrus, left middle occipital gyrus and left supplementary motor area. Fig. 2 Partial correlation coeff icients for relationship among the grey matter volume in right thalamus and dose of methamphetamine every time in methamphetamine use disorder group. There was signif icant positive correlation between the grey matter volume in vermis and core symptoms of schizophrenia, the grey matter volume in left supplementary motor area and somatization.

表3 甲基苯丙胺使用障礙組與健康對照組腦灰質結構差異腦區比較Tab. 3 The gray matter structure differences region in methamphetamine use disorder group and healthy controls

2.2 腦灰質體積比較

與HC組相比，MA組右側小腦半球、左側額中回、右側丘腦、右側中央后回灰質體積減少，小腦蚓部、右側枕下回、左側枕中回、左側輔助運動區灰質體積增加(單體素P＜0.001，經AlphaSim校正后，P＜0.01，體素值＞80)(表3，圖1)。

2.3 全腦灰質體積

MA組與HC組全腦灰質體積分別為(590.90±41.17) mm3和(562.32±69.45) mm3，運用兩樣本t檢驗比較，兩者差異無統計學意義(t=-1.583，P=0.122)。

2.4 相關分析

在MA組，右側丘腦體積與每次吸毒量呈負相關關系(r=-0.528，P=0.036)，小腦蚓部體積與SCL-90精神分裂癥核心癥狀呈正相關關系(r=0.508，P=0.045)，左側輔助運動區局部灰質體積與軀體化癥狀呈正相關關系(r=0.516，P=0.041)，見圖2。但經Bonferroni多重比較校正后，兩組間差異腦區灰質體積與SCL-90各項精神癥狀評分無顯著相關性。

3 討論

3.1 研究結果分析

本研究發現，盡管MA組與HC組全腦灰質體積沒有明顯差異，但與HC組相比，MA組右側小腦半球、左側額中回、右側丘腦、右側中央后回灰質體積減少，小腦蚓部、右側枕下回、左側枕中回、左側輔助運動區灰質體積增加，這可能反映了長期的甲基苯丙胺濫用對腦灰質結構的影響。在MA組，右側丘腦體積與每次吸毒量呈負相關關系，表明右側丘腦體積的減小可能與患者的甲基苯丙胺吸食劑量有關；而小腦蚓部及左側輔助運動區灰質體積與SCL-90精神分裂癥核心癥狀、軀體化癥狀的正相關關系，反映了腦灰質體積的改變與臨床精神癥狀之間的關系，可能能夠用來解釋精神癥狀的潛在神經生物學基礎。

3.2 臨床精神病性特征分析

本研究中MA組較HC組多項精神癥狀評分顯著增高，與既往研究結果一致。Mcketin等[8]發現，MA使用障礙者精神病發病率是健康被試的11倍。Nakama等[9]對46名MA使用障礙者的研究表明，其較健康被試更容易出現軀體化、抑郁、人際關系敏感、焦慮、偏執、強迫、恐怖性焦慮及精神病性等癥狀。Zweben等[10]對1016名MA使用障礙者的研究表明，其表現出多種精神病癥狀，其中32%在使用處方精神病藥物，68%的女性及50%的男性感覺到抑郁，28%的女性、13%的男性嘗試自殺，43%有暴力行為。綜上所述，長期的甲基苯丙胺使用可導致多個維度的精神評分的顯著升高，反映了臨床中MA使用障礙者更容易出現包括敵對、人際關系敏感、焦慮、精神分裂癥狀等相關癥狀和過激行為，而這種精神障礙的發生是目前MA最主要的危害之一。因此，為了減少MA所致精神障礙對個體健康和公共安全的危害，應進一步加強相關宣傳，提高公眾認識，并對MA使用障礙者出現的精神癥狀進行積極干預。

3.3 MA使用障礙者腦灰質體積變化特征及其與精神癥狀關系的可能原因分析

本研究發現，MA較HC組左側額中回、右側小腦半球、丘腦及中央后回灰質體積減少。以往有研究表明，MA使用障礙者腦灰質體積最一致的變化為額葉等腦區的灰質體積減少[11-14]；本研究結果顯示額中回灰質體積減小，與文獻[11，13，15-16]報道一致。Ersche等[17](關于多種興奮劑使用如苯丙胺類興奮劑、甲基苯丙胺等的16項VBM研究)的一項Meta分析表明，額中回及丘腦下部出現顯著的灰質體積減小，且隨著興奮劑使用時間延長，額中回灰質體積下降幅度增加。本研究中MA使用障礙者左側額中回灰質體積的減小可能能夠進一步證明額中回在MA使用障礙中的重要作用，但其是否能夠作為MA治療的有效靶點，還需要進一步研究驗證。丘腦是人體接受外來信息的中繼站，可以選擇、過濾各種信息[18]。本研究顯示MA使用障礙者右側丘腦灰質體積減小，與文獻[17]報道一致，且與每次吸毒量呈負相關，表明丘腦灰質體積減小可能與吸毒劑量有關，上述結果是否可以作為臨床評估MA使用障礙者毒品用量的潛在影像學指標，有待進一步研究證實。小腦在身體姿態、平衡、運動協調、高級認知活動以及情感等方面起著重要作用[12，19-20]。一項關于VBM的研究表明，偶爾的可卡因及苯丙胺類興奮劑使用者右側背外側小腦灰質體積減少[21]，與本研究結果一致 。既往還有研究發現，精神分裂癥患者右側小腦半球皮層灰質體積減小[19，22]。由此可見，小腦皮層灰質體積減小可能與MA使用障礙及其精神障礙的發生有關。中央后回屬于軀體感覺皮層，與視覺識別及情緒管理有關[23-24]。羅為等[25]發現軀體形式障礙患者中央后回皮層厚度減少，這表明中央后回灰質體積減小可能與MA引起的精神病癥狀有關。綜上所述，小腦皮層、中央后回灰質體積減小是否可以作為MA使用障礙者精神病癥狀嚴重程度的潛在評價指標尚需要進一步研究證實。

同時，本研究還發現，MA組較HC組小腦蚓部、右側枕下回、左側枕中回、左側輔助運動區灰質體積增加。其中，MA組小腦蚓部灰質體積增加，且與精神分裂癥核心癥狀評分呈正相關。有研究表明，精神分裂癥患者小腦蚓部體積增加[19，26]，這說明小腦蚓部灰質體積增大可能是MA使用障礙者發生精神病性癥狀的潛在神經機制之一。輔助運動區屬于運動皮層，人類藥物成癮者運動皮層可塑性減低，且運動學習能力受損[27]。本研究中輔助運動皮層灰質體積增加，可能是對皮層可塑性降低與運動技能缺陷的代償作用。MA組較HC組軀體化癥狀評分升高，并與左側輔助運動區灰質體積呈正相關。羅為等[25]研究發現，軀體化障礙患者輔助運動區與左側島葉、顳中回、額葉及右側扣帶回等腦區功能連接減低，說明輔助運動區功能異常可能與軀體化癥狀有關。由此可見，MA使用障礙者輔助運動區皮層灰質體積變化可能與其軀體化癥狀有關。右側枕下回及左側枕中回均為視覺聯合皮層，Anderson等[28]發現，視覺聯合皮層枕葉灰質體積異常與精神分裂癥及幻視的出現有關。王丹等[15]的研究指出，恢復期MA依賴者枕葉灰質體積減少。另有關于MA使用障礙者的縱向研究表明，短期甲基苯丙胺戒斷者枕極皮層灰質體積增加[29]。雖然以上研究結果并不完全一致，但尚可說明MA能夠引起枕葉灰質結構的改變，而枕葉灰質結構異常又可能與幻聽的發生有關，盡管本研究沒有進行專門的幻聽測評，但既往的研究表明MA使用障礙者容易出現幻聽的癥狀，這可能與枕葉的結構變化有關。

本研究存在一定的局限性，研究樣本量較少，所有的被試均為男性，且屬于橫斷面研究，僅對受試者進行一次評估，不能了解甲基苯丙胺對大腦結構影響的動態變化。隨著該系列研究的進一步展開且被試量的不斷補充，筆者將增加女性被試，并在不同時間點分別采集MA使用障礙者的影像與行為學數據，縱向觀察其腦結構的動態變化過程。另外，本研究采用的SCL-90量表無法對患者的幻聽、幻視等其他精神癥狀進行有效評估，后續將增加更為詳細的量表。

綜上所述，長期的MA使用可引起多種精神病癥狀，嚴重危害個人健康和社會安全，因此，增加對MA所致精神障礙的認識和有效干預是MA使用障礙治療中的重要部分。此外，通過對MA所致腦灰質結構變化特征及其與精神障礙關系的探索，發現MA可導致額葉、枕葉、丘腦、小腦灰質結構發生改變，且小腦、輔助運動區腦灰質體積的改變與精神分裂癥核心癥狀、軀體化癥狀有關，進一步揭示了MA所致灰質體積的改變可能是MA使用障礙及精神障礙發生的潛在神經機制之一，同時也為MA使用障礙的干預提供了潛在的靶點和影像學依據。