IVIM技術(shù)應(yīng)用于評估糖尿病患者心肌微循環(huán)的初步研究

李世蘭，牟安娜，車思雨，陳輝，宋清偉，劉愛連，李智勇

糖尿病是心血管疾病一個非常重要的危險因素，已有研究報道糖尿病人群中的70%～80%是死于心血管的并發(fā)癥，主要是由于機體的高血糖可導(dǎo)致心肌微循環(huán)自我調(diào)節(jié)機制受損，進而發(fā)展成心肌肥厚和心力衰竭，并且糖尿病患者存在微血管功能障礙已經(jīng)被多項研究證明[1-3]。因此，對糖尿病患者心肌微循環(huán)狀況的精準評價將非常有助于其心血管風(fēng)險的監(jiān)測與預(yù)后的評估。但是，心肌微循環(huán)的定量監(jiān)測依舊是臨床上一個棘手的難題，尚沒有一個較好的檢查方法能夠?qū)Υ诉M行準確地分析與定量評價。

早在20世紀80年代，Le Bihan等[4]基于傳統(tǒng)的擴散加權(quán)成像方法，首次提出了可分別量化組織中純水分子的真性擴散和微血管中的血流灌注的成像技術(shù)，即體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)技術(shù)，極大推動了擴散成像的全面理解與合理應(yīng)用。同時，此技術(shù)被廣泛應(yīng)用于全身多個器官[5-7]，可以在無需對比劑的情況下進行組織的微循環(huán)灌注狀況的定量評價。但是，心臟由于本身不間斷的運動一直困擾著此技術(shù)的臨床應(yīng)用。2017年本課題組[8]已經(jīng)嘗試把IVIM技術(shù)用于人活體心肌的成像研究中，初步驗證了此項技術(shù)的臨床應(yīng)用具有一定的可行性。本研究主要是利用IVIM成像初步分析正常志愿者和糖尿病患者之間心肌微循環(huán)的差異性情況。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入2015年5月至2017年11月期間在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院3.0 T MR上成功完成心臟IVIM成像的22例正常志愿者[男10人，平均年齡(46.22±14.26)歲]和12例糖尿病志愿者[男6人，平均年齡(54.83±14.40)歲]，所有志愿者基本情況詳見表1。正常志愿者的納入標準：(1)排除心臟體檢異常(心電圖、超聲心動圖等)、有心臟手術(shù)史的人群；(2)排除糖尿病和血脂異常人群；(3)排除高血壓者；(4)排除有心臟起搏器、心臟支架以及幽閉恐懼癥等相對或絕對磁共振禁忌證的人群。糖尿病志愿者的納入標準：符合Ⅱ型糖尿病的診斷標準(空腹血糖≥7.0 mmol/l、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)≥11.0 mmol/l)。所有志愿者均沒有MRI檢查的禁忌證。本研究已獲得所在中心倫理委員會批準，所有受檢者均知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

本研究是在GE Signa HDxt 3.0 T MR上完成心臟掃描，使用心臟專用的8通道線圈，采用快速平衡穩(wěn)態(tài)進動序列完成所有采集層面的掃描(左心室的短軸、二腔心、三腔心、四腔心層面等)。在IVIM掃描之前，需要人為選取掃描觸發(fā)延遲(trigger delay，TD)時間，具體方法是于左心室舒張中晚期圖像上觀察到心肌運動幅度相對最小的時間節(jié)點作為一個初步的TD時間，在IVIM成像時可以依據(jù)心率的變化情況進行小幅度調(diào)整，以確定掃描的最佳TD時間。主要是選取左心室短軸中間部層面掃描，具體b值取0、20、50、80、100、120、200、300、500 s/mm2；相對應(yīng)激勵次數(shù)為2、2、2、2、2、2、2、2、4。TE 51.2 ms，TR 857 ms，層厚8～10 mm，層間距0 mm，矩陣96×128，視野35 cm×35 cm。所有掃描序列均實施心電門控與呼吸門控，IVIM掃描是在呼氣末屏氣時完成。

1.3 圖像處理及分析

在GE ADW4.6通過Reportcard軟件完成所有志愿者的左心室結(jié)構(gòu)和功能參數(shù)的測量，測量方法：在左心室舒張末期手動勾畫心內(nèi)膜及心外膜，在左心室收縮末期勾畫心內(nèi)膜，可得出左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)[左心室舒張末容積(left ventricular enddiastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左心室心肌質(zhì)量(left ventricular mass，LVmass)]和功能參數(shù)[(左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏輸出量(stroke volume，SV)、心輸出量(cardiac output，CO)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)]。

使用GE Functool 9.4.05a測量軟件完成志愿者的IVIM成像參數(shù)，測量方法為：盡可能地選取左心室心肌整體部分、心肌邊緣無偽影干擾的層面，然后手動勾畫出所在層面的心內(nèi)膜及心外膜，然后在GE ADW4.6采用雙指數(shù)模型獲取左心室心肌各參數(shù)值(ADCslow、ADCfast和f)。

同一個醫(yī)師對所有數(shù)據(jù)進行兩次測量，中間間隔1個月時間。兩個不同的醫(yī)師對所有數(shù)據(jù)進行測量。

表1 研究對象基本情況Tab. 1 Basic characteristics of all subjects

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

表2 兩組間左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)和功能參數(shù)比較Tab. 2 Comparison of left ventricular structure and function parameters between the two groups

圖1 男，27歲，正常志愿者。A～I為心臟左心室短軸IVIM成像原始圖(對應(yīng)的b值分別為0、20、50、80、100、150、200、300、500 s/mm2)。L～N為心臟IVIM成像雙指數(shù)模型構(gòu)建各參數(shù)偽彩圖，分別為ADC slow圖、ADCfast圖以及f圖。ADC slow、ADCfast和f值分別為3.11×10-3 mm2/s、0.16×10-3 mm2/s、0.28 Fig. 1 27 years old man from normal subject. A—I images are original images of IVIM at the left ventricular short axis view (corresponding to b=0, 20, 50, 80, 100, 120, 200, 300, and 500 s/mm2, respectively). L—N images are the pseudocolor images produced by biexponential mode using IVIM imaging (corresponding to ADCslow, ADCfast and f, respectively). The values of ADCslow, ADCfast and f are 3.11×10-3 mm2/s, 0.16×10-3 mm2/s, 0.28, respectively.

表3 所有志愿者IVIM各參數(shù)的組內(nèi)一致性比較Tab. 3 Intragroup consistency of IVIM parameters in all volunteers

表4 所有志愿者IVIM各參數(shù)的組間一致性比較Tab. 4 Intergroup consistency of IVIM parameters in all volunteers

表5 兩組間IVIM各參數(shù)比較Tab. 5 Comparison of IVIM parameters between two groups

2 結(jié)果

2.1 左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)(LVEDV、LVESV、LVmass)和功能參數(shù)(LVEF、SV、CO、CI)在正常志愿者與糖尿病者之間的差異性比較

基于心臟MR的測量結(jié)果顯示，無論是左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)(LVEDV、LVESV、LVmass)還是左心室的功能參數(shù)(LVEF、SV、CO、CI)，在兩組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表2。

2.2 所有志愿者IVIM各參數(shù)的組間、組內(nèi)一致性比較

圖2 女，63歲，糖尿病5年。A～I為心臟左室短軸IVIM成像原始圖(對應(yīng)著b值分別為0、20、50、80、100、150、200、300、500 s/mm2)。L～N為心臟IVIM成像雙指數(shù)模型構(gòu)建各參數(shù)偽彩圖，分別為ADC slow圖、ADCfast圖以及f圖。ADC slow、ADCfast和f分別為2.49×10-3 mm2/s、0.09×10-3 mm2/s、0.31Fig. 2 63 years old woman with diabetes mellitus for 5 years. A—I images are original images of IVIM at the left ventricular short axis view (corresponding to b=0, 20, 50, 80, 100, 120, 200, 300, and 500 s/mm2, respectively). L—N images are the pseudocolor images produced by biexponential mode using IVIM imaging (corresponding to ADCslow, ADCfast and f, respectively). The values of ADCslow, ADCfast and f are 2.49×10-3 mm2/s, 0.09×10-3 mm2/s, 0.31, respectively.

就所有志愿者(正常志愿者+糖尿病者)而言，IVIM各參數(shù)無論是組內(nèi)還是組間，其ICC檢驗均具有較好的一致性，均在0.90以上。詳見表3、4。

2.3 IVIM各參數(shù)在正常志愿者與糖尿病者之間的差異性比較

糖尿病者的ADCfast[(0.12±0.02)×10-3mm2/s]顯著低于正常志愿者[(0.15±0.02)×10-3mm2/s]，P=0.01；而ADCslow及f值在兩組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表5。正常志愿者和糖尿病者IVIM圖像詳見圖1、2。

3 討論

近年來，心肌微循環(huán)是一個非常熱門的話題，常規(guī)影像學(xué)手段(CT、MRI、超聲)往往不能準確反映糖尿病患者心肌微循環(huán)的損害情況，本研究結(jié)果也證實了這一點，正常志愿者與糖尿病者之間左心室結(jié)構(gòu)(LVEDV、LVESV、LVmass)與功能參數(shù)(LVEF、SV、CO、CI)差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，尋求一種手段用于糖尿病心肌微循環(huán)的定量監(jiān)測是一件非常有意義的事情。

目前，對于直徑小于 300 μm的冠脈微血管尚不能通過影像學(xué)檢查評估，而且對于心肌微循環(huán)狀態(tài)的定量評估也缺少有效的手段。公認的評價心肌活性金標準的檢查方法是單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)及正電子發(fā)射體層攝影(position emission tomography，PET)，但是由于其成像比較復(fù)雜及較高的放射性核素要求，并且對身體的輻射危害，以及PET成像的價格較貴，因此，在臨床應(yīng)用上受到較大的限制[9]。Le Bihan等[4]開辟了將IVIM技術(shù)應(yīng)用于活體組織的先河，發(fā)現(xiàn)IVIM成像是一種新的檢測微循環(huán)的技術(shù)。

對于心臟IVIM成像掃描而言，TD時間是較為重要的成像參數(shù)之一，TD時間主要是在R波過后，經(jīng)過一個相對延遲的時間后才開始正式觸發(fā)心臟掃描，這個相對延遲的觸發(fā)時間就是TD時間。其目的是為了圖像采集能夠在心臟舒張中晚期進行，以最大限度地減少心臟運動偽影，當然，TD時間也與患者的心率情況密切相關(guān)，需要掃描者依據(jù)心率狀況進行調(diào)整。

本研究中采用IVIM雙指數(shù)模型進行功能參數(shù)測量，包括ADCslow、ADCfast、f值。ADCfast更多是體現(xiàn)了毛細血管網(wǎng)內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)，ADCslow更多傾向于組織內(nèi)水分子的擴散狀態(tài)，而f值代表組織內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)所占的比例情況。由于患者的心律、心率、呼吸狀況等均會影響到圖像的采集情況，因此在掃描之前一定做好相應(yīng)的溝通與訓(xùn)練，以期達到最好的成像效果。測量時，本研究采用的測量方法是盡可能選取左心室單層面心肌整體組織，以期減少由于選取不同節(jié)段心肌引起的差異性情況。尤其是糖尿病心肌的損害是整體性的，因此，這樣的測量更有利于全面真實地反映糖尿病者心肌整體的微循環(huán)狀況。

國內(nèi)學(xué)者李志偉等[10]研究了11名健康志愿者的心肌多低b值擴散加權(quán)成像，兩名醫(yī)師對8名圖像成功的志愿者進行組間比較，研究發(fā)現(xiàn)室間隔各部及游離壁的各感興趣區(qū)的IVIM各參數(shù)值都有較好的一致性。本研究由同一名醫(yī)師以及兩名醫(yī)師對正常人以及糖尿病志愿者進行心臟IVIM各參數(shù)一致性檢驗，發(fā)現(xiàn)左心室整體心肌IVIM各參數(shù)均值(ADCfast、ADCslow、f)均具有良好的一致性(ICC＞0.90)，與學(xué)者李志偉等[10]研究結(jié)果一致。因此，對于成像質(zhì)量良好的人群，IVIM各參數(shù)測量上面的誤差相對較少，能夠較好地反映心肌的微循環(huán)狀況。

Callot等[11]觀察犬注入腺苷后，心肌的ADCfast和f值都顯著增加，而且ADCfast較f值增加顯著(25%＞7%)，這一結(jié)果提示ADCfast是反映心肌微循環(huán)情況的重要參數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病者的ADCfast[(0.12±0.02)×10-3mm2/s]顯著低于正常志愿者[(0.15±0.02)×10-3mm2/s]，P=0.01，提示糖尿病者可能存在心肌血流灌注減低情況，其原因是血糖增高影響了血管內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致微循環(huán)的自身調(diào)節(jié)機制受損。而且在正常志愿者與糖尿病者之間左心室結(jié)構(gòu)(LVEDV、LVESV、LVmass)與功能參數(shù)(LVEF、SV、CO、CI)差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義的情況下，糖尿病者的ADCfast存在顯著降低，說明IVIM成像技術(shù)的ADCfast參數(shù)能夠比常規(guī)MR結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)更早地反映出心肌微循環(huán)的變化情況，這也可能為糖尿病心肌微循環(huán)的定量評價提供了一個早期的定量指標。

本研究病例數(shù)量相對不足，病例分布可能存在差異性，期望能夠繼續(xù)加大樣本量進行研究；同時，糖尿病病程、并發(fā)癥出現(xiàn)情況、心臟冠狀動脈情況等是否與IVIM的參數(shù)存在相關(guān)性，也需要分類研究，以期能夠更好地對糖尿病患者進行分層管控與預(yù)后評估；其三，期望能夠進行糖尿病患者的IVIM復(fù)查隨訪工作，這樣就能更好地監(jiān)控與評估糖尿病患者心肌微循環(huán)的變化狀況與預(yù)后關(guān)系。

綜上，初步提示人活體心臟磁共振IVIM成像技術(shù)有助于無創(chuàng)地評估糖尿病患者心肌微循環(huán)情況，具備一定的臨床價值。