4種血清腫瘤標志物聯合檢測在非小細胞肺癌腦轉移診斷中的應用價值

趙曉麗,鄺先奎,史夢圓,周 昆,楊雙寧,閆 焱,王麗萍

(1.鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科,河南 鄭州 450052；2.項城市第一人民醫院腫瘤科,河南 周口 466200)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，通常分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌,其中非小細胞肺癌約占80%，而非小細胞肺癌腦轉移的發生率約25%～30%[1-2]，并且大部分患者在疾病發展過程中也會出現腦轉移[3]。肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1～2個月[4]，而接受化療和全腦照射患者的中位生存期分別為4～7個月、7個月。因此早發現、早診斷對肺癌腦轉移患者至關重要。而在大多數情況下，腦轉移的發生往往很隱匿，這激發了我們尋找可以預測腦轉移的相關因素的熱情。近年來，隨著分子生物學的不斷發展，血清腫瘤標志物在臨床上逐漸得到廣泛應用。腫瘤標志物對臨床腫瘤的診斷、復發檢測及預后評估有重要意義[5-6]，但由于其為非特異性腫瘤相關抗原，單一腫瘤標志物檢測對肺癌的檢測缺乏足夠的特異性和敏感性，多采用聯合檢測腫瘤標志物的方法[7]。本文主要通過檢測非小細胞肺癌患者血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(Glycoprotein antigen199，CA199)199、CA125、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA-21)等腫瘤標志物的水平，探討聯合檢測該4種腫瘤標志物在非小細胞肺癌腦轉移診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料納入2013年9月至2016年9月鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科收治的132例未經過任何治療的非小細胞肺癌患者(其中腦轉移者65例作為轉移組，無腦轉移者67例作為未轉移組)，肺癌均經病理組織學或細胞學確診，無重要器官功能障礙，既往無其他惡性腫瘤病史，腦轉移均經頭顱MRI或CT證實。轉移組65例非小細胞肺癌腦轉移患者中，男31例，女34例；年齡38～82(61.0±10.5)歲；腺癌48例，鱗癌14例，其他3例。未轉移組67例非小細胞肺癌隨訪2 a未發現腦轉移者中，男35例，女32例；年齡43～77(59.2±9.7)歲；腺癌43例，鱗癌19例，其他5例。同時隨機收集同期的健康體檢者45例作為對照組，其中，男25例，女20例；年齡41～75(60.3±7.2)歲。3組研究對象的性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法受試者于清晨空腹抽取靜脈血3 mL，離心半徑16 cm，離心10 min后分離血清，當日檢測。采用電化學發光法檢測血清CEA、CA199、CA125、CYFRA-21水平，操作嚴格按照說明書進行。其中，各腫瘤標志物的正常值范圍：CEA 0～5 ng·mL-1、CA199 0～35 u·mL-1、CA125 0～35 u·mL-1、CYFRA-21 0～3.3 ng·mL-1，結果以高于上限值判定為陽性。同時通過電話、門診或住院復查等形式進行隨訪，隨訪截至時間為2016年9月。

2 結果

2.1各組血清腫瘤標志物水平比較血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21水平在轉移組及未轉移組中均較對照組高，差異均有統計學意義(P均<0.05)；同時轉移組CEA、CA199、CA125、CYFRA-21水平均較未轉移組高，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 各組血清腫瘤標志物水平的比較

注：與對照組比較，1)P<0.05；與未轉移組比較，2)P<0.05

2.2轉移組與未轉移組血清腫瘤標志物陽性率比較血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21在轉移組中的陽性率均高于未轉移組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 轉移組與未轉移組血清腫瘤標志物在晚期非小細胞肺癌中陽性率的比較 n(%)

注：與未轉移組相比，均P<0.05

2.3血清腫瘤標志物單項檢測與聯合檢測對非小細胞肺癌腦轉移的評估價值CEA、CA199、CA125、CYFRA-21等4種血清腫瘤標志物聯合檢測的敏感性、特異性及準確性均高于任一單項檢測，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 各血清腫瘤標志物在非小細胞肺癌腦轉移診斷中敏感性、特異性及準確性的比較 %

3 討論

目前肺癌位居我國惡性腫瘤死因的首位，是我國死亡率上升最快的腫瘤[8]。血行轉移是肺癌最常見的轉移方式之一，而非小細胞肺癌的腦轉移是主要的死亡原因[9]。在腫瘤的臨床早期診斷中，由于頭顱CT、MRI等影像學檢查定性診斷的局限性，使得我們不斷尋找新的輔助檢查方法。隨著分子生物學的發展，血清腫瘤標志物在近年來成為研究的熱點。腫瘤標志物是機體細胞發生癌變的過程中產生的活性物質，其高水平往往提示體內腫瘤的存在或生長，因此，血清腫瘤標志物在腫瘤早期診斷、療效評估及預后方面有一定的參考價值。其優點是創傷輕、重復性好、方便、快捷等，缺點是缺乏特異性。因為在同一腫瘤中可產生不同的腫瘤標志物，并且同一腫瘤的不同病理類型既可表達相同的腫瘤標志物，也可表達不同的腫瘤標志物。因此，聯合檢測血清腫瘤標志物對非小細胞肺癌腦轉移患者顯得尤為重要。

CEA是一種酸性糖蛋白，血清CEA水平與腦轉移呈正相關，是肺癌腦轉移的獨立相關因素[10]。血清CEA與IgA相對分子質量類似，可致CEA通過血腦屏障[11]。高表達的CEA是腫瘤發生腦轉移時與血管-腫瘤細胞間的粘連所致，存在CEA成分的腫瘤細胞能以特殊身份首先進入轉移級聯程序，包括組織的入侵、捕獲與存活、增殖。CA199可在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膽道系統惡性腫瘤中過度表達[12]。血清CA125是在卵巢癌中發現的腫瘤標志物，其在正常人血清中水平較低，出現腫瘤時釋放入血致其水平不斷升高。同時CA125在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、腸癌等也有一定的陽性率[13]。CYFRA-21主要分布在復層腫瘤上皮的胞質內，當細胞死亡時，其溶解片段釋放入血，使血清中含量升高[14]。CYFRA-21對非小細胞肺癌中的鱗癌的診斷及預后有較好的參考價值。

本研究發現，血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21的水平在非小細胞肺癌腦轉移組中比在未轉移組及對照組中均較高，同時CEA、CA199、CA125、CYFRA-21在轉移組中的陽性率均高于未轉移組，說明在非小細胞肺癌腦轉移中聯合檢測CEA、CA199、CA125、CYFRA-21有重要意義。在4種血清腫瘤標志物的檢測中，血清CEA的敏感性最高，并且4種血清腫瘤標志物聯合檢測時，其敏感性、特異性及準確性較單項檢測時均明顯增高，表明在非小細胞肺癌腦轉移的診斷中，血清CEA、CA199、CA125、CYFRA-21等4種腫瘤標志物的聯合檢測較各單項腫瘤標志物檢測更具有應用價值。

綜上所述，在非小細胞肺癌腦轉移中，單一的血清腫瘤標志物的檢測具有一定的局限性，而血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21的聯合檢測在一定程度上提高了其診斷的陽性率，并且提高了非小細胞肺癌腦轉移診斷的敏感性、特異性及準確性，因此聯合檢測血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CYFRA-21在非小細胞肺癌腦轉移診斷中具有一定的應用價值。

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