替卡格雷與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征安全性的系統評價

胡方圓，王九生，楊偉鵬，曹鵬，吳多博，熊林平

血小板抑制劑在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療中具有重要作用，P2Y12抑制劑加阿司匹林是最為廣泛使用的抗血小板策略[1]。 替卡格雷及氯吡格雷均為口服的、可逆的、可直接作用的腺苷二磷酸受體P2Y12抑制劑[2-3]。心血管死亡、心肌梗死復發和中風等是ACS之后常見的惡性心血管事件[4]。一些研究表明，應用替卡格雷和氯吡格雷后心血管事件發生率存在明顯差異，雖然國外已有一些關于二者心血管事件差異的大型研究，但尚未得出統一結論。目前我國在氯吡格雷及替卡格雷有效性和安全性比較方面的大規模人群研究較少，而一項針對亞洲人群的多中心、雙盲、隨機化的大規模PHILO試驗[5]比較了日本、中國臺灣和韓國的ACS患者使用兩種藥物的有效性及安全性，得出了使用替卡格雷治療的患者主要安全性事件發生率更高的結論，與PLATO等大型臨床試驗[6-8]的結論相矛盾。在心血管死亡發生率及心肌梗死復發率方面，Chen等[9]及Velders等[10]的研究表明，兩種藥物在ACS后心血管死亡發生率方面無明顯差異，而Cannon等[11]及Wallentin等[2]的研究卻認為替卡格雷與比氯吡格雷具有更低的心血管死亡率，Held等[12]研究認為兩種藥物在ACS后心肌梗死復發率方面無明顯差異，而Sahlén等[13]及Yudi等[14]的大規模研究卻認為與氯吡格雷比較替卡格雷可明顯降低心肌梗死復發率。本研究采用Meta分析比較ACS后使用氯吡格雷及替卡格雷兩種藥物的全因死亡率、心血管死亡、心肌梗死復發和中風等常見心血管事件的發生率，旨在為我國ACS人群血小板抑制劑的選擇提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索2000年1月－2017年5月中國知網(CNKI)、重慶維普(VIP)、Taylor & Francis平臺、萬方、Cochrane圖書館、SinoMed、EMbase、PubMed數據庫。采用的檢索詞為“急性冠脈綜合征”“替卡格雷”“氯吡格雷”“心血管事件”“安全性”“acute coronary syndrome”“ACS”“ticagrelor”“clopidogrel”“cardiovascular event”“safety”等，按“急性冠脈綜合征and替卡格雷and氯吡格雷”and“心血管事件or(/and)安全性”邏輯組合，英文檢索同理，初始結果剔除重復文獻后，剩余331篇文獻，經人工篩選后，最終納入符合條件的文獻11篇進行Meta分析。

1.2 納入標準 ①國內外公開發表的關于ACS后使用氯吡格雷及替卡格雷安全性比較的文獻；②研究設計嚴謹，各研究設計相似或一致；③排除了有可能影響試驗結果的其他混雜因素作用；④提供了可供分析的完整可靠的數據；⑤所納入的隨機對照試驗采用了盲法。

1.3 排除標準 ①綜述類文獻；②動物性實驗；③研究設計存在明顯缺陷的低質量文獻；④未提供所需數據。

1.4 文獻質量控制 由2名研究人員分別獨立篩選文獻，存在歧義者由第3名研究人員判定是否納入，文獻數據的提取由一人獨立完成，并由另一名不參與統計分析的人員核對。采用Review Manager 5.3軟件自帶的Cochrane系統評價手冊進行質量評價，并繪制偏倚風險表格，同時采用Jadad量表從“隨機”“盲法”和“退出”三個方面對隨機對照試驗(random controlled trials，RCTs)進行評分。

1.5 指標的選擇 根據臨床專家的建議及所得到數據的真實情況，納入全因死亡率、心血管死亡、心肌梗死復發和中風等常見心血管事件發生率作為合并分析的指標，對于每項指標，采集其相應的比值比(odds ratio，OR)、陰性和陽性人數。

1.6 統計學處理 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，得到合并指標OR(95%CI)值。異質性檢驗中，P>0.10，I2<50%時，認為異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；P<0.10，I2>50%時，認為異質性較大，采用隨機效應模型進行合并分析。采用漏斗圖分析文獻發表偏倚，若左右中心對稱，則認為無發表偏倚。對于敏感性檢驗，每次刪除1個研究，若結果未發生明顯變化，則說明合并研究穩定性較好。

2 結 果

2.1 文獻納入結果 經過人工仔細閱讀篩選，初次檢索從各數據庫得到相關文獻1008篇，去除重復文獻后得到353篇相關文獻，初始標題預覽后去除22篇不合格文獻；剩余的331篇文獻瀏覽摘要后去除不合格文獻263篇，對剩余的68篇文獻進行全文仔細閱讀；全文閱讀后去除綜述、設計方法不嚴謹及未提供所需數據等文獻56篇，最終納入12篇文獻，共86 849例研究對象。文獻詳細篩選過程見篩選流程圖(圖1)。其中納入隨機對照試驗8篇，病例對照研究2篇，隊列研究2篇，納入文獻的基本信息見表1。

2.2 文獻質量評價結果 采用Jadad量表對納入的8篇隨機對照研究進行評分(滿分5分)，結果得到3分的文獻共4篇，4分文獻3篇，5分文獻1篇。同時進行Cochrane系統評價手冊質量評價，結果見表2。結合Cochrane系統評價手冊質量評價和Jadad量表評分，可認為納入研究的質量較高。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow diagram of literature screening

表1 納入研究的特征Tab.1 Characteristics of the included studies

表2 納入文獻質量評價Tab.2 Quality assessment of included studies

2.3.1 全因死亡率分析 共納入7個研究[2,9-13,18]，異質性檢驗結果顯示存在異質性(P<0.00001，I2=95%)，異質性相對較高，可能是由于各研究所納入人群基礎特征差異較大，導致各研究的死亡原因差異較大所致，故采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，替卡格雷與氯吡格雷在ACS治療中的全因死亡發生率差異無統計學意義(OR=0.76，95%CI 0.53～1.08，圖2)。

2.3.2 心血管死亡發生率分析 共納入7個研 究[2,9-12,15,19]，異質性檢驗P=0.27，I2=21%，采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，與氯吡格雷比較，替卡格雷可明顯降低ACS患者的心血管死亡發生率(OR=0.80，95%CI 0.72～0.89，圖3)。

圖2 全因死亡率合并森林圖Fig.2 Forest plot of all-cause death

圖3 心血管死亡發生率合并森林圖Fig.3 Forest plot of cardiovascular death

2.3.3 心肌梗死復發率分析 共納入11個研 究[2,9-13,15-19]，異質性檢驗P<0.00001，I2=83%，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，在ACS治療中，相對于氯吡格雷，替卡格雷可明顯降低心肌梗死復發率(OR=0.78，95%CI 0.61～0.99，圖4)。

圖4 心肌梗死復發率合并森林圖Fig.4 Forest plot of myocardial infarction

2.3.4 中風發生率分析 共納入9個研究[2,9-13,15,18-19]， 異質性檢驗P<0.00001，I2=87%，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，在ACS治療中，替卡格雷與氯吡格雷中風發生率無明顯差異(OR=0.89，95%CI 0.54～1.46，圖5)。對中風發生率進行亞組分析，結果顯示兩種藥物的中風發生率差異仍然無統計學意義(OR=1.11，95%CI 0.91～1.35)。

2.3.5 出血發生率分析 共納入5個研究[2,5,9-10,19]，異質性檢驗P=0.07，I2=54%，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，在ACS患者治療中，氯吡格雷的出血發生率明顯低于替卡格雷(OR=1.13，95%CI 1.03～1.22，圖6)。以是否進行冠狀動脈搭橋術為依據對出血發生率進行亞組分析，結果顯示，在行冠狀動脈搭橋術的ACS患者中，替卡格雷的出血發生率明顯低于氯吡格雷(OR=0.87，95%CI 0.78～0.99)，而在未行冠狀動脈搭橋術的ACS患者中，氯吡格雷的出血發生率明顯低于替卡格雷(OR=1.29，95%CI 1.15～1.46)，而兩種藥物的總出血發生率差異無統計學意義(OR=1.07，95%CI 0.98～1.16，圖7)。

圖5 中風發生率合并森林圖Fig.5 Forest plot of the relapse rate of stroke

圖6 出血發生率合并森林圖Fig.6 Forest plot of bleeding events

圖7 出血發生率亞組分析合并森林圖Fig.7 Forest plot of subgroup analysis of bleeding events

2.4 發表偏倚分析 采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗，由于篇幅有限，各指標森林圖不詳細列出，僅以心血管死亡率為例(圖8)，各研究所代表的點呈左右中心對稱，認為不存在發表偏倚，其他指標所對應的漏斗圖也顯示不存在發表偏倚。

2.5 敏感性分析 對各指標進行合并研究，首先按照研究類型進行分類，然后對每一類別文章分別進行敏感性分析，每次刪除1個研究，結果均未發生明顯變化，故認為各合并研究的穩定性較好。

3 討 論

抗血小板治療是ACS治療的重要組成部分，P2Y12抑制劑加阿司匹林是最為廣泛使用的抗血小板策略[1]，歐洲心臟病學會最新指南也建議ACS患者使用新型P2Y12抑制劑替卡格雷和普拉格雷聯合阿司匹林，但是強調在新藥不可用或禁忌時應使用氯吡格雷[20-21]，并指出雙重抗血小板治療對于所有接受PCI治療的ACS患者是非常有效的[22]。國外大規模研究表明，與氯吡格雷相比，替卡格雷可降低ACS后不良心血管事件的風險[23]，然而另一些研究卻得出了完全相反的結論[5]。我國目前在氯吡格雷與替卡格雷安全性方面的研究依舊較少，難以形成符合我國人群的治療規范，臨床治療多參照國外少數大樣本量研究(如PLATO研究)的結論，無規范統一的指導意見。本研究采用Meta分析的方法，共納入12個研究，合計86 849例研究對象，旨在通過對比兩種藥物的安全性，為我國臨床指南的建立提供參考意見。結果表明，與氯吡格雷相比，替卡格雷可明顯降低心血管死亡發生率(OR=0.80，95%CI 0.72～0.89)和心肌梗死發生率(OR=0.78，95%CI 0.61～0.99)，但兩種藥物在中風發生率(OR=0.89，95%CI 0.54～1.46)及全因死亡率(OR=0.76，95%CI 0.53～1.08)方面差異無統計學意義。與氯吡格雷相比，替卡格雷有更快更強的抗血小板活性及更低的患者間變異性[24]，且可參與藥物多效性的內皮細胞(EPC)再生[25]，都可能是其降低心血管死亡發生率和中風復發率的重要原因，其他潛在原因需要后續研究來進一步揭示。

圖8 心血管死亡率合并漏斗圖Fig.8 Funnel plot of cardiovascular death

本研究尚有許多不足之處：所研究問題比較新穎，可納入的研究太少，同時相關藥企未發表的研究數據也無法獲得，導致樣本量相對較少；各研究間研究對象例數差異太大，大樣本量人群在合并研究中所占比例未得到有效平衡；針對亞洲人群的研究較少，無法得出針對我國人群的指導性結論，須納入后續研究進一步探索。

綜上所述，替卡格雷相對于氯吡格雷可明顯降低ACS患者心血管死亡發生率和心肌梗死發生率，與國外一些大規模人群的研究結論相似。值得注意的是，替卡格雷在ACS治療中并無絕對優勢。Storey等[26]研究發現，使用替卡格雷時可能有呼吸困難癥狀；Serebruany等[27]的研究表明，在ACS后腎衰竭患者的治療中，替卡格雷相對于氯吡格雷可明顯升高肌酐和尿酸水平，發生嚴重不良反應事件；De Servi等[28]研究發現，與氯吡格雷相比，替卡格雷的優勢在年輕人中表現更為明顯。因而對于氯吡格雷與替卡格雷的選擇，要從患者的本身情況出發，同時要開展關于亞洲人群特別是中國人群的多中心研究，形成氯吡格雷與替卡格雷等血小板抑制劑在亞洲人群中的應用指南。

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