玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜光凝治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

牛紅霞，吉昂

由糖尿病引起的視網膜增厚、由黃斑區視網膜內液體積聚導致的黃斑水腫稱為糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[1]。DME可發生在糖尿病視網膜病變的任何時期，是患者視力下降的主要原因。長期持續的DME可導致永久性黃斑變性甚至黃斑裂孔[2]，導致不可逆轉的視力喪失。糖尿病視網膜病變增殖期常須行全視網膜光凝治療，更加重患者黃斑水腫的程度[3]，導致視力進一步下降。近年來，臨床采用抗新生血管因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療DME取得了較好療效[4-5]，已成為除視網膜光凝外的另一主要治療手段。康柏西普(conbercept，朗沐)是我國自主研發的抗VEGF藥物，臨床使用時間較短，本研究對DME患眼行康柏西普玻璃體腔注射聯合或不聯合黃斑格柵狀光凝的療效進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月－2017年7月在北京市海淀醫院眼科治療的糖尿病黃斑水腫45例(45眼)。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①2型糖尿病患者，全身情況良好；②單眼發病；③最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)為0.1～0.5； ④光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查顯示黃斑中心厚度(central macular thickness，CMT)增厚，黃斑水腫，但無其他導致水腫的血管病或變性疾病；⑤無視網膜靜脈阻塞、青光眼等病史；⑥未進行任何眼底治療。排除標準：①接受過眼底激光、球內注射或其他眼科手術；②有其他引起黃斑水腫的疾病；③熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)顯示明顯黃斑區毛細血管無灌注或黃斑拱環擴大；④屈光介質混濁影響眼底觀察和治療；⑤嚴重全身疾病的患者。

1.3 分組及處理 將入選患者根據有無黃斑格柵狀光凝分為治療組(n=22)和對照組(n=23)。治療組男15例，女7例，年齡54.5±12.5(25～68)歲；將最佳矯正視力(BCVA)轉換為最小分辨角(minimal angle resolution，MAR)的對數視力(logMAR)，logMAR=0.75±0.32；CMT為452.03±86.23μm。先行玻璃體注射康柏西普，1周后行標準的黃斑區格柵狀光凝。對照組男15例，女8例，年齡52.8±14.0(42～68)歲，logMAR=0.74±0.29，CMT為450.80±90.08μm，單純行康柏西普玻璃體腔內注射。兩組患者性別、年齡、BCVA、CMT比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.4 方法 所有玻璃體腔注射均由同一醫師完成。操作在眼科手術室按無菌手術進行。術前裂隙燈檢查排除眼急性炎癥。術前3d局部使用左氧氟沙星眼液，4次/d。術前30min采用0.5%托吡卡胺充分擴張瞳孔，1%奧布卡因眼液滴眼3次，5%聚維酮碘消毒眼周、眼瞼及瞼緣，沖洗結膜囊，上開瞼器，以29G針于顳下方距角膜緣4mm處，向玻璃體腔內垂直進針，注射0.5mg/0.05ml康柏西普眼內注射液。前房穿刺放少量房水，術后典必殊眼膏點眼，無菌眼墊覆蓋。術后24h去除眼墊，左氧氟沙星眼藥水點眼7d，4次/d。

聯合視網膜光凝組為玻璃體腔注射康柏西普1周后，由同一醫師完成視網膜光凝。在FFA指導下，采用532nm氬綠激光行黃斑格柵樣光凝、黃斑局灶光凝或聯合全視網膜光凝。黃斑格柵樣光凝及黃斑局灶光凝凝光斑直徑200μm，曝光時間0.2s，光斑間距1個光斑，1次完成；全視網膜光凝凝光斑直徑300μm，曝光時間0.3s，光斑間距1個光斑，2－3級光斑反應，分3～4次完成。對照組僅行玻璃體腔康柏西普注射。

1.5 觀察指標 所有患者隨訪1年，分別常規記錄1、3、6、12個月的視力、BCVA、眼壓，并進行裂隙燈顯微鏡、眼底、OCT、FFA檢查，記錄每次隨診的BCVA、CMT以及是否伴有并發癥。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料采用±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

治療前兩組BCVA和CMT差異無統計學意(P>0.05)。與治療前比較，治療后各時間點兩組BCVA均明顯提高，CMT明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。兩組患眼之間治療后不同時間點平均BCVA和CMT值比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

治療組患眼玻璃體腔注射次數2.20±0.41次，其中6只眼注射2次。對照組患眼玻璃體腔注射次數3.23±1.04次，其中15眼接受3～4次。對照組玻璃體腔再注射次數多于治療組，差異有統計學意義(P<0.001)。

治療過程中，所有患眼均未出現眼內炎、虹膜新生血管、視網膜脫離等與藥物和治療相關的并發癥。經1、3、6及12個月FFA檢查，所有患眼視網膜均未見新增無灌注區和新生血管，病變未擴大。

表1 兩組DME患者治療前后BCVA及CMT比較(±s)Tab.1 Comparison of DME patients with BCVA and CMT between two groups (±s)

表1 兩組DME患者治療前后BCVA及CMT比較(±s)Tab.1 Comparison of DME patients with BCVA and CMT between two groups (±s)

DME.Diabetic macular edema; BCVA.Best corrected visual acuity; CMT.Central macular thickness; MAR.Minimal angel resolution; (1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with before treatment

12 Therapy group (n=22)BCVA (logMAR) 0.75±0.32 0.44±0.09(1) 0.43±0.13(2) 0.43±0.06(1) 0.41±0.07(1)CMT (μm) 452.03±86.23 273.53±103.36(2) 275.21±92.14(1) 274.65±92.21(2) 270.03±96.23(2)Control group (n=23)BCVA (logMAR) 0.74±0.29 0.41±0.10(2) 0.40±0.05(1) 0.39±0.05(1) 0.40±0.04(1)CMT (μm) 450.80±90.08 289.54±104.23(1) 300.36±98.48(1) 298.88±93.31(1) 303.80±90.08(2)Group Before treatment After treatment (month)1 3 6

3 討 論

糖尿病是一種慢性高血糖癥，其特征是微循環障礙、微血管瘤形成及微血管基底膜增厚[6]。長期持續的高血糖可導致心、腦、腎、神經、眼、血管等組織的慢性損害和功能障礙，其中糖尿病性視網膜病變主要由微血管改變引起[7]。在歐美等發達國家，糖尿病性視網膜病變年增長率達12%，而且是20～74歲年齡段致盲的主要病因之一[8]。DME通常由血管通透性增加、血-視網膜屏障破壞、視網膜內或視網膜下液異常聚集，引起黃斑區視網膜增厚或硬性滲出。該病發展比較緩慢，多數患者常常因為缺乏正確認識，延誤最佳治療時機，導致視力不可逆的損害[9]。

傳統認為高血糖導致毛細血管周細胞選擇性丟失，微血管瘤形成，緊密連接的完整性破壞，血-視網膜屏障功能障礙，繼發DME而導致患者視力下降，其中氧化應激損傷，VEGF釋放及炎癥發揮了重要作用。對于DME而言，抗VEGF治療已成為除視網膜光凝外的另一主要治療手段。

抗VEGF藥物如貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等，均被證明在治療DME方面比單純局部病灶或格柵激光治療更為有效；目前臨床中一些關于抗VEGF藥物的隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床研究顯示，抗VEGF治療比單純激光治療能更好地促進視力恢復，單用抗VEGF藥物組的平均視力提高字母數高于對應的單用激光組[10-12]。康柏西普眼用注射液是我國首個自主研發的抗VEGF藥物，康柏西普眼用注射液是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，該藥物通過結合血管內皮生長因子VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內皮細胞增殖和血管新生，達到減輕黃斑水腫的目的。本研究對單純應用抗VEGF藥物與抗VEGF藥物聯合光凝術對DME的影響進行分析，結果顯示二者均能提高BCVA，減少CME，且兩種治療方法差異無統計學意義，二者均可視為有效治療手段。在觀察過程中，對照組注射次數多于治療組，結果有臨床意義，由此可見如果選擇單純抗VEGF治療需要接受更多的治療次數。

然而，激光光凝作為有創性治療，患眼經治療后常伴有視野缺損、對比敏感度下降，甚至視力損傷等變化，因此對視覺功能的恢復具有一定影響。同時激光光凝瘢痕的形成需要一定時間，對CME的控制有一個時間過程。

雖然抗VEGF治療DME取得了較好效果，但抗VEGF治療需要多次重復注射，反復玻璃體腔藥物注射會增加出血、感染等注射相關并發癥發生的概率；抗VEGF藥物費用昂貴，多次治療會給患者帶來較重的經濟負擔；長期抑制VEGF表達可能導致視網膜萎縮、黃斑缺血等并發癥，造成視力進一步損傷；此外，所有抗VEGF的臨床研究均排除了合并心血管疾病的患者，多次重復抗VEGF治療可增加出現腦血管意外及死亡的風險。因此，抗VEGF治療和應用范圍也具有一定的局限性[13]。

綜上所述，使用VEGF藥物并通過玻璃體腔注射給藥的方式治療DME是一種較理想的治療方法，具有一定的安全性與可靠性，但臨床中仍須結合患者全身及經濟情況多方面綜合選擇治療方式。本研究歷經1年隨訪，后續病程發展及療效還須進一步觀察。為更進一步觀察抗VEGF藥物對DME患者的療效，可以考慮擴大樣本量、設立對照組等方式，使研究結果更準確可靠。

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