雷珠單抗玻璃體腔注射對青光眼患者術(shù)后新生血管的影響

劉 喆

（鐵嶺何氏眼科醫(yī)院有限公司，遼寧 鐵嶺 112000）

新生血管性青光眼是一種難治性青光眼，常繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜中央動靜脈阻塞等疾病，主要表現(xiàn)為房角出現(xiàn)新生血管[1]，患者可見眼壓升高、角膜水腫、屈光間質(zhì)不清。常規(guī)的青光眼治療藥物對上述癥狀的緩解效果不佳，需解決原發(fā)疾病的誘因[2]。目前，臨床治療主要是根據(jù)疾病進展、分期及患者的具體情況選擇合適的手術(shù)治療方案[3]。相關(guān)臨床研究證明，單一的手術(shù)治療患者獲益有限，圍術(shù)期配合藥物干預(yù)能使患者更大程度獲益[4]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在新生血管性青光眼發(fā)病及進展中起重要作用，對VEGF合成途徑的阻斷能一定程度地逆轉(zhuǎn)疾病的進展。雷珠單抗（ranibizumab）是第2代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，能與所有活性形式的VEGF－A結(jié)合，防止其與VEGFR1及VEGFR2結(jié)合[5]，抑制血管生成。部分臨床研究指出，對于新生血管性青光眼手術(shù)治療患者，在圍術(shù)期注射雷珠單抗能減少術(shù)后新生血管再生，使患者獲益[6]。本研究中選取了醫(yī)院眼科收治的糖尿病眼底病變引發(fā)的新生血管性青光眼患者，觀察玻璃體腔注射雷珠單抗對青光眼手術(shù)患者術(shù)后新生血管的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：參考中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會青光眼學(xué)組《中國青光眼臨床工作指南》中相關(guān)診斷標準[7]。

納入標準：符合新生血管性青光眼診斷標準，由糖尿病眼底病變引發(fā)；青光眼Ⅱ期、Ⅲ期；治療前1個月內(nèi)未使用過治療新生血管性青光眼的藥物；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準后實施，患者自愿簽署知情同意書。

排除標準：對玻璃體腔注射恐懼，無法參與研究；青光眼晚期；合并嚴重心、腦血管疾病，肝、腎功能衰竭，其他眼科疾病等；玻璃體及前房出血；對雷珠單抗過敏。

病例選擇與分組：選擇醫(yī)院2015年1月至2017年1月收治的眼壓不能控制的新生血管性青光眼患者108例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各54例。觀察組患者中，男28例，女26例；年齡43～65歲，平均（53.16 ± 7.48）歲；平均眼壓（42.81 ± 10.22）mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；視力分布于 LP ～0.2。對照組患者中，男 29例，女 25例；年齡 40～66歲，平均（52.36±5.90）歲；平均眼壓（41.99 ± 12.09）mmHg；視力分布于LP～0.2。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均行小梁切除術(shù)，于術(shù)后2周開始行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，分3～4次完成，2次間間隔7 d；術(shù)后予抗生素、激素、非甾體眼藥水點眼，根據(jù)患者眼壓、前房情況逐次拆除、調(diào)整縫線。觀察組在手術(shù)治療基礎(chǔ)上加用玻璃體腔注射雷珠單抗。玻璃體注射全過程由操作經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生施行：術(shù)前嚴格消毒，開瞼暴露球結(jié)膜進針點，對準眼球中心位置從角膜緣后 3.5～4.0 mm處進針，進針深度6～8 mm，緩慢推注雷珠單抗注射液（商品名諾適得，Novartis Pharms Schweiz AG，進口藥品注冊證號 JS20100025，規(guī)格為每支 0.2 mL，10 mg /mL）0.05 mL，注射結(jié)束后拔針，棉簽按壓 30 ～60 s；前房穿刺抽取房水約0.1 mL以降低眼壓；操作結(jié)束后涂典必殊眼膏，無菌紗布包蓋；術(shù)后予抗生素眼藥水點眼7 d。

1.3 觀察指標

觀察手術(shù)前及手術(shù)后1，6個月時眼壓變化情況，并對比手術(shù)前及手術(shù)后6個月血清及房水白細胞介素6（IL－6）及 VEGF表達情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表3。觀察組患者接受玻璃體腔注射后存在的主要不良反應(yīng)包括，淺前房8例，予以阿托品散瞳局部加壓包扎處理；前部葡萄膜炎3例，經(jīng)抗菌藥物治療后緩解。兩組患者均未出現(xiàn)術(shù)后眼內(nèi)大出血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的最新統(tǒng)計，截至2013年，中國糖尿病的患病人數(shù)高達9 840萬，居世界首位，預(yù)計至2035年將達1.43億[8]。中國現(xiàn)已成為糖尿病發(fā)病人口大國，激增的糖尿病患者已成為困擾中國社會與公共衛(wèi)生的隱患問題[4]。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabeticretinopathy，DR）為糖尿病患者常見的嚴重慢性微血管并發(fā)癥[9]。新生血管性青光眼繼發(fā)于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、DR等視網(wǎng)膜缺氧性疾病，可導(dǎo)致不可逆性視力喪失，同時因眼壓升高而眼部異常疼痛，給患者心理與生理帶來嚴重影響[10]。DR的發(fā)病機制是多因素的，但主要由慢性高血糖的代謝影響所致，其導(dǎo)致血管改變并隨之發(fā)生視網(wǎng)膜損傷和缺血。DR的病理基礎(chǔ)被認為是視網(wǎng)膜毛細血管功能和結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為毛細血管周細胞喪失、微血管瘤形成、毛細血管基底膜增厚，進一步發(fā)生血－視網(wǎng)膜屏障破壞、毛細血管閉塞、前小動脈及后小靜脈閉鎖、新生血管形成等，并引起視網(wǎng)膜水腫、滲出、出血，甚至神經(jīng)纖維腫脹、壞死等[11]。發(fā)展至青光眼階段，患者虹膜和房角出現(xiàn)新生血管性病變，纖維血管組織的生長導(dǎo)致房水流出受阻，成纖維細胞增生收縮導(dǎo)致房角關(guān)閉，房水回流障礙導(dǎo)致眼壓升高，眼部發(fā)生劇烈疼痛，視力下降[12－13]。

表 1 兩組患者眼壓比較（，mmHg，n＝54）

表 1 兩組患者眼壓比較（，mmHg，n＝54）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同時點比較，＃P＜0.05。下表同。

觀察組對照組術(shù)前35.21 ± 2.82 34.90 ± 3.33術(shù)后1個月18.23 ± 1.62*＃21.34 ± 2.39*術(shù)后6個月18.42 ± 1.32*＃22.07 ± 1.75*

表2 兩組患者血清及房水IL－6表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

表2 兩組患者血清及房水IL－6表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

房水IL－6組別 血清 IL－6觀察組對照組術(shù)前278.80 ± 21.49 276.81 ± 21.53術(shù)后175.41 ± 10.97*＃245.62 ± 12.08*術(shù)前678.73 ± 41.58 672.75 ± 51.41術(shù)后465.42 ± 30.77*＃525.69 ± 40.64*

表3 兩組患者血清及房水VEGF表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

表3 兩組患者血清及房水VEGF表達水平比較（，pg/mL，n＝54）

血清VEGF 房水VEGF組別觀察組對照組術(shù)前99.81 ± 8.29 98.45 ± 10.33術(shù)后75.41 ± 10.93*＃85.62 ± 11.03*術(shù)前298.72 ± 34.54 291.71 ± 31.32術(shù)后215.41 ± 20.73*＃265.39 ± 22.54*

新生血管是影響該類型青光眼發(fā)病及發(fā)展的重要因素。針對患者疾病情況，最主要的2個措施是糖尿病早期嚴格控制血糖和針對威脅視力的疾病進行光凝。在晚期發(fā)展至新生血管性青光眼階段，可以手術(shù)治療保存視力、降低眼壓，但療效有限，單一的小梁切除術(shù)治療的手術(shù)成功率為11.0% ～33.0%[14]。玻璃體內(nèi)藥物治療是近年來治療糖尿病視網(wǎng)膜病變新的重要方法。雷珠單抗與VEGF有較高的親和力，能抑制血管生成[15]。對于接受復(fù)合式小梁切除術(shù)的新生血管性青光眼患者，術(shù)前注射雷珠單抗能阻止VEGF與受體結(jié)合，減少房角血管通透性，減輕炎性反應(yīng)，使新生血管內(nèi)皮細胞退化，從而提高手術(shù)治療的成功率，使患者獲益[16]。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者術(shù)后1，6個月時眼壓控制情況更優(yōu)。眼壓升高導(dǎo)致的疼痛是嚴重影響患者生存質(zhì)量的問題，解決上述困擾對于提高患者的生存質(zhì)量意義重大。觀察組患者血清及房水VEGF及IL－6表達水平更低，證明雷珠單抗能抑制新生血管生成[11]。IL－6是重要的免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，患者視網(wǎng)膜的廣泛缺血病變導(dǎo)致紅細胞活性增高，引發(fā)IL－6表達升高，而治療后表達降低可能與加用雷珠單抗對眼底新生血管炎性反應(yīng)的抑制作用有關(guān)。VEGF為特異性作用于內(nèi)皮細胞的血小板源性蛋白，是血管生成過程中重要的調(diào)控因子，視網(wǎng)膜新生血管情況下可見VEGF mRNA和蛋白的表達升高。VEGF與青光眼術(shù)后血管的新生存在一定相關(guān)性，可考慮將其表達變化作為判定療效的指標之一[17]。

綜上所述，小梁切除術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗是治療新生血管性青光眼的一種有效治療手段，可以穩(wěn)定、有效地控制眼壓。此外，加用雷珠單抗后能降低前房角新生血管情況，改善遠期預(yù)后。

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