普羅布考聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者血管內皮和神經(jīng)功能的影響

高 峰

（齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內科，黑龍江 齊齊哈爾 161000）

急性腦梗死又稱缺血性腦卒中，流行病學研究表明，發(fā)病人群有年輕化趨勢，且發(fā)病率逐年增高，嚴重威脅患者生命健康[1]。除缺血后繼發(fā)的組織氧化應激反應和炎性反應外，血管內皮細胞功能的改變也是造成腦梗死患者功能障礙及死亡的重要病理生理機制[2]。普羅布考為新型調脂藥，在有效阻斷動脈粥樣硬化形成過程的同時還參與調節(jié)血管內皮功能[3]。丁苯酞是我國自主研發(fā)的抗腦缺血藥物，對改善微循環(huán)和保護神經(jīng)功能有良好作用[4]。本研究中采用普羅布考聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死，臨床療效較好，同時觀察了不同方案對患者血管內皮細胞功能和神經(jīng)功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：臨床癥狀、體征及相關影像學及實驗室檢查符合急性腦梗死診斷標準；初診，發(fā)病時間未超過72 h；患者家屬簽署知情同意書；研究內容獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

排除標準：近2周曾進行調脂及抗氧化治療；昏迷或伴有出血傾向；合并惡性腫瘤、重癥感染及神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病；嚴重肝、腎功能不全；相關藥物過敏。

病例選擇與分組：選擇我院2016年2月至2017年5月收治的急性腦梗死患者118例。按隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各59例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均進行常規(guī)基礎治療，包括抗血小板聚集、降顱壓、調血脂等，同時積極治療合并癥。對照組患者加服普羅布考片（承德頸復康藥業(yè)集團有限公司，國藥準字 H10960161，規(guī)格為每片 0.25 g）0.5 g，每日 2 次；觀察組患者在對照組治療基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041，規(guī)格為每瓶100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉 0.9 g）100 mL，靜脈滴注，分別于每日 9：00 及 17：00使用。兩組療程均為2周。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝59）

1.3 觀察指標與療效判定標準

實驗室檢查：治療前后抽取患者外周靜脈血，采用全自動生化儀檢測患者三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）水平；采用放射免疫法檢測血漿內皮素（ET）、降鈣素基因相關肽（CGRP），雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平，硝酸還原法檢測血漿一氧化氮（NO）含量。

神經(jīng)功能評價：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，通過意識水平、凝視、視野、面癱、上下肢活動、共濟失調、感覺、語言、構音和忽視癥等11個方面評價[5]，分值越高提示神經(jīng)功能受損越嚴重。

安全性評價：觀察患者治療過程中藥品相關不良反應事件發(fā)生情況。

療效評價[5]：臨床治愈，治療后NIHSS評分降幅大于90%；顯效，NIHSS評分降幅介于45% ～90%；有效，NIHSS評分降幅介于10% ～45%；無效，NIHSS評分降幅低于10%。前三者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表5。治療過程中，兩組患者均未見藥品相關不良反應發(fā)生。

表 2 兩組患者血脂水平比較（，mmol/L，n＝59）

表 2 兩組患者血脂水平比較（，mmol/L，n＝59）

組別TC TG對照組觀察組t值P值治療前4.82 ± 1.13 4.89 ± 1.53 0.052 0.097治療后4.13 ± 1.81 3.95 ± 0.83 2.732 0.030 t值2.217 3.099 P值0.039 0.027治療前2.33 ± 0.48 2.37 ± 0.61 0.043 0.127治療后1.62 ± 0.33 1.27 ± 0.44 2.295 0.032 t值3.355 2.627 P值0.023 0.037組別LDL HDL對照組觀察組t值P值治療前2.98 ± 0.93 2.88 ± 0.81 0.412 0.099治療后2.66 ± 0.91 2.31 ± 0.57 2.665 0.045 t值2.251 4.198 P值0.041 0.014治療前1.03 ± 0.38 1.08 ± 0.55 0.355 0.103治療后1.22 ± 0.64 1.39 ± 0.37 2.783 0.042 t值3.016 2.881 P值0.029 0.035

表3 兩組患者血管內皮細胞功能相關指標比較（，n＝59）

表3 兩組患者血管內皮細胞功能相關指標比較（，n＝59）

組別ET（μg/L）CGRP（mg /L）對照組觀察組t值P值治療前85.29 ± 11.32 88.13 ± 9.27 0.053 0.087治療后76.29 ± 8.17 70.16 ± 10.25 2.751 0.033 t值3.291 2.833 P值0.029 0.035治療前22.46 ± 7.42 21.27 ± 8.27 0.044 0.124治療后42.19 ± 9.23 58.41 ± 11.09 2.243 0.029 t值0.694 4.278 P值0.096 0.011組別NO（μmol/L）Hcy（μmol/L)對照組觀察組t值P值治療前50.21 ± 9.91 51.17 ± 8.62 0.412 0.101治療后54.79 ± 7.18 61.33 ± 9.07 2.581 0.046 t值2.995 2.837 P值0.030 0.039治療前22.03 ± 7.38 21.08 ± 5.83 0.037 0.149治療后16.22 ± 5.64 11.34 ± 6.37 2.039 0.033 t值3.192 2.763 P值0.031 0.038

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝59]

表5 兩組患者NIHSS評分比較（，分，n＝59）

表5 兩組患者NIHSS評分比較（，分，n＝59）

組別對照組觀察組t值P值治療前17.63 ± 4.83 17.76 ± 4.04 0.307 0.124治療后14.28 ± 3.19 10.19 ± 5.17 2.739 0.034 t值3.825 2.762 P值0.024 0.044

3 討論

急性腦梗死是神經(jīng)內科的常見病和多發(fā)病，頸動脈斑塊破裂、血管內皮功能失調、血小板激活繼發(fā)腦血管血栓形成是本病發(fā)病的重要病理過程[6]。其中，頸動脈/腦血管粥樣斑塊形成是急性腦梗死發(fā)病的始動因素。目前認為，脂質沉積和在此基礎上繼發(fā)的氧化應激反應是引發(fā)頸動脈/腦部血管粥樣硬化的重要病理生理機制[7]。

有效維持人體脂質代謝平衡是預防動脈粥樣硬化的關鍵，以他汀類藥物為代表的調脂藥物是治療動脈粥樣硬化的常規(guī)用藥，可通過調節(jié)血脂、抑制泡沫細胞形成及炎性反應而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[8]。近年來的研究表明，氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中起到了重要作用，它由LDL修飾而成，具有不易被巨噬細胞等免疫細胞識別等特點。在發(fā)病早期，由于其有效逃逸免疫細胞的監(jiān)視作用參與破壞血管內皮細胞并誘導斑塊形成[9]。因此，有效降低體內ox－LDL水平是早期預防動脈斑塊形成的重要舉措，而傳統(tǒng)的他汀類藥物對ox－LDL的調控作用不明顯。

普羅布考為臨床常用調脂藥物，且對ox－LDL有調節(jié)作用。普羅布考主要通過抗氧化作用與改善內皮功能作用實現(xiàn)抗動脈粥樣硬化的作用[10]。丁苯酞是我國自主研發(fā)的腦血管保護劑，具有改善微循環(huán)、抗炎等多種作用[11]。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，提示在常規(guī)方案治療基礎上聯(lián)合普羅布考及丁苯酞可有效提高臨床療效；觀察組患者TC，TG，LDL，HDL等脂質代謝指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組患者，提示聯(lián)合用藥可有效改善患者脂質代謝功能，從而達到抗動脈粥樣硬化的作用。

血管內皮細胞功能受損在急性腦梗死發(fā)病中的地位日益受到重視，斑塊形成后，血管內皮細胞功能失調，以NO為代表的擴血管物質和以ET為代表的縮血管物質分泌比例失調，從而進一步促進動脈粥樣硬化的發(fā)展而形成血栓[12－14]。本研究中觀察 ET，CGRP，NO，Hcy 等指標，以綜合評價血管內皮功能。其中ET與NO是經(jīng)典的評價指標；CGRP是重要的舒血管物質，可通過血管內皮細胞表面受體調節(jié)局部血管張力，維持全身循環(huán)的穩(wěn)定，與NO協(xié)同拮抗ET的縮血管作用，維持正常的血管張力[15]；Hcy是人體內蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，現(xiàn)已證實，其水平升高可對血管內皮細胞產(chǎn)生顯著的破壞作用[16]。結果顯示，觀察患者ET及Hcy水平較對照組患者顯著降低，NO及CGRP水平較對照組明顯升高，提示聯(lián)合用藥可有效保護患者血管內皮細胞功能免受破壞。治療后，觀察組患者NIHSS評分較對照組顯著下降，表明觀察組患者治療后神經(jīng)功能恢復情況改善顯著。不良事件監(jiān)測結果顯示，兩組治療過程中總體安全性相當。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死能顯著提高總有效率，改善患者脂質代謝和血管內皮細胞功能，對神經(jīng)功能的早期恢復有顯著促進作用。然而，受樣本量所限，數(shù)據(jù)偏倚在所難免，且藥物聯(lián)合應用的長期影響尚需進一步研究。

參考文獻：

[1]程越朋，孫書軍，楊 光，等.影響急性腦梗死患者二級預防用藥依從性的調查研究[J].卒中與神經(jīng)疾病，2017，24（1）：30－33.

[2]Otani Y，Tokunaga K，Kawauchi S，et al.Cerebral Infarction Arising from Takotsubo Cardiomyopathy：Case Report and Literature Review[J].NMC Case Rep J，2016，3（4）：119 － 123.

[3]Zucoloto AZ，Manchope MF，Staurengo － Ferrari L，et al.Probucol attenuates lipopolysaccharide－induced leukocyte recruitment and inflammatory hyperalgesia：effect on NF －κB activation and cytokine production[J].Eur J Pharmacol，2017，809：52 － 63.

[4]郜 娜，楊慶宇，劉秀梅.丁苯酞對 ApoE（－/－）小鼠動脈粥樣硬化及主動脈壁VCAM－1表達的影響[J].中國病理生理雜志，2016，32（6）：1037 － 1042.

[5]Braksick SA，Wijdicks E.An NIHSS of 0 and a Very Disabling Stroke[J].Neurocrit Care，2017，26（3）：444 － 445.

[6]Yang Y，Xue T，Zhu J，et al.Serum lipoprotein － associated phospholipase A2 predicts the formation of carotid artery plaque and its vulnerability in anterior circulation cerebral infarction[J].Clin Neurol Neurosurg，2017，160：40 － 45.

[7]李衛(wèi)華.頸動脈粥樣硬化與急性腦梗死的關系探討[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20（9）：50 － 52.

[8]Lapergue B，Labreuche J，Blanc R，et al.First－ line use of contact aspiration for thrombectomy versus a stent retriever for recanalization in acute cerebral infarction：The randomized ASTER study protocol[J].Int J Stroke，2017，13（1）：87 － 95.

[9]Li Q，Wang Y，Li H，et al.Ox－ LDL influences peripheral Th17 /Treg balance by modulating Treg apoptosis and Th17 proliferation in atherosclerotic cerebral infarction[J].Cell Physiol Biochem，2014，33（6）：1849 － 1862.

[10]董曉柳，徐士軍，張秀清，等.阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考對高血壓患者血管彈性的影響[J].中國藥房，2016，27（23）：3243－3245.

[11]龔紅英，李 通.丁苯酞治療急性腦梗死的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，38（1）：51 － 54.

[12]Liu Y，Zhu S，Wang Y，et al.Neuroprotective effect of ischemic preconditioning in focal cerebral infarction：relationship with upregulation of vascular endothelial growth factor[J].Neural Regen Res，2014，9（11）：1117 － 1121.

[13]王以翠，常煥顯，孔令勝.阿加曲班對急性腦梗死患者血管內皮功能及炎癥因子的影響[J].中山大學學報（醫(yī)學科學版），2015，36（6）：870 － 876.

[14]江 波，許士民，張紅香.急性腦梗死患者血管內皮功能和同型半胱氨酸水平變化及治療分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（23）：105 － 107.

[15]Du R，Teng JF，Wang Y，et al.Clinical study of Butylphthalide combined with Xue Shuan Tong on serum inflammatory factors and prognosis effect of patients with cerebral infarction[J].Pak J Pharm Sci，2015，28（5 Suppl）：1823 － 1827.

[16]Zhang W，Zhang X.Correlation between the youth cerebral infarction in different TOAST classifications and high homocysteine[J].Cell Biochem Biophys，2015，71（1）：39 － 42.