常規超聲及超聲造影在乳腺癌腋窩淋巴結狀態評估中的應用

2018-04-23 08:04:08杜麗雯栗翠英南京醫科大學第一附屬醫院超聲診斷科江蘇南京210029

腫瘤影像學 2018年1期

杜麗雯，栗翠英南京醫科大學第一附屬醫院超聲診斷科，江蘇南京 210029

淋巴轉移和血行轉移是乳腺癌的兩大主要轉移途徑，其中淋巴轉移大多早于血行轉移。腋窩淋巴結狀態對乳腺癌患者的治療及預后至關重要。乳腺癌患者腋窩淋巴結評估可通過傳統的腋窩淋巴結清掃，但術后可能出現肩關節活動度降低、上肢水腫及局部感覺障礙等并發癥［1］。體格檢查評估腋窩淋巴結靈敏度僅有33%～68%［2］。影像學檢查可以發現部分臨床觸診陰性的淋巴結。常規超聲術前評估可用于指導臨床。超聲檢查未見可疑淋巴結時行前哨淋巴結活檢，可減少不必要的腋窩淋巴結清掃；超聲檢查可疑時行細針穿刺，可減少不必要的前哨淋巴結活檢，從而降低假陰性率。常規超聲聯合超聲造影評估乳腺癌腋窩淋巴結狀態已獲得廣泛臨床認可，但其診斷標準仍有爭議［3］。本研究對常規超聲及超聲造影在腋窩淋巴結狀態評估中的應用進行綜述。

1 二維超聲及彩色多普勒超聲檢查

根據胸小肌的相對位置，將腋窩淋巴結分為：

Ⅰ區：在胸小肌的外側，包括乳腺外側組、中央組、肩胛下組及腋靜脈淋巴結；Ⅱ區：胸小肌深面的腋靜脈淋巴結及胸大小肌之間的Rotter淋巴結；Ⅲ區：胸小肌內側鎖骨下靜脈淋巴結。內乳區淋巴結：內乳區淋巴結可為前哨淋巴結，乳腺內側腫塊應注意掃查內乳區淋巴結［4］。乳腺癌引流淋巴結轉移常按較低水平至較高水平有序發生，偶有跳躍轉移。

韓峰等［5］研究發現，超聲顯示腋下組、腋中組及腋上組淋巴結的靈敏度分別為97.8%、77.8%及66.7%，特異度分別為80.0%、100%及97.9%，假陽性率分別為20.0%、0及2.1%，假陰性率分別為2.2%、22.2%及33.3%。乳腺癌腋窩淋巴結轉移時，癌細胞首先通過輸入淋巴管和包膜下竇，然后侵犯小梁旁竇及髓竇，逐漸侵犯淋巴結實質［6］，因此，淋巴結皮質的形態變化更為重要。常規超聲診斷腋窩淋巴結轉移，關注淋巴結的形態變化及整體回聲。良性淋巴結表現為薄且均勻的低回聲，皮質厚度＜3 mm，淋巴門清晰可見［7］。惡性腫瘤細胞進入淋巴結，引起淋巴結形態變化，體積增大，縱橫比降低。惡性淋巴結表現為淋巴結增大，球形，皮質局灶性增厚或彌漫性厚度≥3 mm，淋巴門偏心移位或消失，無淋巴門型血流［8-10］。Nori等［8］診斷可疑淋巴結包括：① 球狀形態和（或）縱橫比＞50%；② 淋巴門脂肪回聲消失；③ 皮質偏心性增厚。根據這些指標，常規超聲檢測腋窩轉移性淋巴結的靈敏度、特異度、陽性預測值（positive predictive value，PPV）、陰性預測值（negative predictive value，NPV）和準確率分別為45.2%、86.6%、61.3%、77.2%和73.5%。Bedi等［11］將淋巴結分為5型：

Ⅰ：整體呈高回聲，幾乎未見淋巴結皮質；Ⅱ：薄而均勻的低回聲皮質（＜3 mm）；Ⅲ：均勻低回聲皮質（≥3 mm）和表面有淺分葉；Ⅳ：均勻低回聲皮質，表面大分葉；Ⅴ：低回聲皮質局部呈分葉狀；Ⅵ：淋巴門消失。Ⅰ～Ⅳ型為良性淋巴結，Ⅴ～Ⅵ型為可疑淋巴結。其靈敏度性、特異度、PPV、NPV及準確率分別為77.0%、80.0%、36.0%、96.0%及80.0%。有研究表明，超聲表現中皮質局限性增厚和異常淋巴門對應細胞學檢查的準確率為81.7%（P＜0.05）［10］。Choi等［12］根據淋巴結皮質分為4型：薄且均勻的皮質、向心性皮質增厚、局限性皮質增厚和不規則結節狀皮質增厚。轉移性淋巴結更多表現為后兩種（圖1、2）。淋巴門消失預測轉移性淋巴結具有低靈敏度、高特異度（94.6%）的特點。多變量分析結果表明，淋巴結皮質厚度≥3 mm是最準確的轉移預測因子。皮質厚度≥3 mm比皮質厚度＜3 mm的相對風險增加2倍。淋巴門消失比淋巴門存在的轉移相對風險增加4倍［12］。辛靈等［13］回顧性分析323例浸潤性乳腺癌患者的資料，病理證實腋窩淋巴結轉移129例，其中，83例超聲檢查未見可疑淋巴結，超聲檢查假陰性率為64.3%，靈敏度為35.6%（46/129），特異度為98.9%（181/183），PPV為95.8%（46/48），NPV為68.6%（181/264）。

超聲分辨率直接影響腋窩淋巴結評估的準確性，高頻超聲探頭可對最大徑＞5.0 mm的淋巴結進行評估。造成常規超聲低靈敏度及假陰性率的原因，可能與轉移淋巴結的大小、位置及轉移個數有關。當轉移程度不足以引起淋巴結形態改變時，超聲易漏診［14］。林盈等［15］研究表明，淋巴結轉移組與未轉移組長徑差異無統計學意義，但轉移組淋巴結的縱橫比及皮髓比的中位數值分別為1.5 （1.0～2.6）及2.0（0.8～4.0），與淋巴結無轉移組的1.9（1.0～4.5）及0.5（0.2～2.0）比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。取淋巴結縱橫比＜2.0診斷淋巴結轉移的靈敏度及特異度分別為45.2%～80.0%及86.6%～94.0%；取淋巴結皮髓比≥1.0診斷淋巴結轉移的靈敏度及特異度分別為75.3%及86.4%［7,16-18］。

Na等［19］認為，惡性淋巴結血流多表現為淋巴門型血流偏心或缺如、異常放射狀和多灶狀血流、周圍型血流。Matsuzawa等［20］將淋巴結血管主要分為中央型和邊緣型。Yang等［16］將淋巴結血流模式分為淋巴門型、中央型、邊緣型及混合型（圖3、4）。中央型及淋巴門型血流在良性組（18%、54%）的比例高于惡性組（5%、18%）（P＜0.05）。然而，惡性淋巴結常表現為周圍型及混合型血流，可能是由于腫瘤的瘤巢取代淋巴結組織，原有的淋巴結血管扭曲或增生轉變為異常腫瘤血管。彩色多普勒超聲可以為淋巴結診斷提供信息，但僅限于淋巴結的大血管［20］。

圖 1 乳腺癌患者左側腋窩Ⅰ區轉移性淋巴結常規超聲聲像圖

圖2 乳腺癌患者右側腋窩Ⅰ區轉移性淋巴結常規超聲聲像圖

圖 3 乳腺癌患者左側腋窩Ⅰ區正常淋巴結彩色多普勒血流圖

圖4 乳腺癌患者左側腋窩Ⅰ區轉移性淋巴結彩色多普勒血流圖

2 超聲造影檢查

超聲造影可以反映組織的微循環灌注，其在腋窩淋巴結中的應用主要包括腋窩淋巴結良惡性評估及前哨淋巴結定位。目前，最常用的超聲造影劑是SonoVue及Sonaziod。SonoVue的膜材料由聚乙二醇4000及磷脂組成，微泡內為六氟化硫氣體，采用凍干干燥法制得。微泡平均直徑2.5 μm，90%的微泡＜8 μm，微泡密度為（1.0～5.0）×108個/mL。SonoVue對聲壓抵抗性好，回聲散射強，持續時間長，半衰期為6 min，超過80%的造影劑11 min后由肺呼出。六氟化硫微泡的特點是膜穩定性好，氣體溶解性低，在血液中循環時間長，微泡直徑均勻一致，可改善低聲壓模式下的背向散射和諧波信號。Sonaziod為外覆磷脂類、內含全氟丁烷氣體的造影微泡，大小相對均勻（3 μm），無毒性，微泡諧波頻譜寬，嗜網狀內皮系統，增強效果好［21］。

超聲造影注射方式包括經靜脈推注、乳暈皮下及皮內注射、腫塊周圍皮下及皮內注射、腫塊周圍腺體注射等。根據文獻報道，對比乳腺癌腋窩淋巴結超聲造影檢查的不同注射方式，增強特征可分為5型：

Ⅰ：整體均勻增強的前哨淋巴結；Ⅱ：整體非均勻性增強的前哨淋巴結，內見低灌注或無灌注區域（圖5）；Ⅲ：淋巴管正常顯像，而整個前哨淋巴結僅邊緣增強；Ⅳ：淋巴管增強，而前哨淋巴結僅淋巴門微弱增強；Ⅴ：淋巴管增強，整個前哨淋巴結無增強［6,20,22-23］。良性及炎性反應性前哨淋巴結多表現為Ⅰ、Ⅱ型，轉移性淋巴結多表現為Ⅲ、Ⅴ型。

經皮下注射的超聲造影對轉移性前哨淋巴結的各項統計學參數均較高，靈敏度為81.8%，特異度為95.2%，PPV為90.0%，NPV為90.9%，準確率為90.6%（圖6）。王琰娟等［24-25］研究乳腺癌前哨淋巴結增強模式，主要分為3型：

① 均勻增強型：整個淋巴結明顯均勻增強；② 非均勻增強型；③ 淋巴管增強、淋巴結不增強。均勻增強型及非均勻增強型中，轉移性淋巴結主要表現為非均勻性增強，靈敏度為81.3%，特異度為85.1%，準確度率為85.4%，陽性似然比為5.5。轉移性淋巴結超聲造影表現為：不均勻性增強（包括不增強及低增強區）；僅淋巴管增強，淋巴結未增強。病理檢查顯示，轉移性淋巴結局部受腫瘤細胞浸潤，造影劑不能順利進入淋巴結部分區域或在其他區域堆積，出現充盈缺損而呈不均勻性增強。當主淋巴管被癌細胞不同程度堵塞時，造影劑進入淋巴結的量減少，整個淋巴結低回聲增強或不增強。李藝等［26］研究兔乳腺癌腋窩淋巴結轉移，發現轉移性淋巴結造影模式主要表現為不均勻性灌注及無灌注，良惡性淋巴結超聲造影特征為：灌注情況、開始灌注時間及灌注強度差異均有統計學意義（P=0.001）。Dellaportas等［10］觀察發現，良性淋巴結超聲造影均勻性增強，晚進晚出；而轉移淋巴結呈不均勻增強，早進早退。在常規超聲及超聲造影后，轉移性淋巴結比良性淋巴結有更長的增強持續時間（P=0.004）和更多的外周血管（P＜0.05）。對比度增強和增強持續時間是淋巴結惡性腫瘤的獨立預測因子［27］。Rubaltelli等［28］最早提出充盈缺損，超聲造影早期充盈缺損、早進及早消退提示乳腺癌淋巴結轉移，結合二維圖像可以提高診斷惡性淋巴結的準確率［29］。

圖 5 乳腺癌患者左側腋窩Ⅰ區轉移性淋巴結經肘靜脈超聲造影圖

圖 6 乳腺癌患者左側腋窩前哨淋巴結經皮超聲造影圖

3 超聲、MRI和PET/CT等檢查方法的應用

蔣蓓琦等［30］對將前哨淋巴結進行了更細致的解剖學定位：以縱向的胸外側血管、橫向的肋間臂神經為標志，將胸小肌外側腋靜脈下方的Ⅰ區進行細分，統計表明，前哨淋巴結最常見于胸外側動脈周圍、肋間臂神經下方的區域內（98.2%）。根據術前腋窩超聲，可為82.6%（96/116）的患者提供前哨淋巴結定位信息。有研究顯示，PET/CT對乳腺癌腋窩淋巴結評估的靈敏度、特異度、PPV和NPV分別為20.0%、97.0%、75.0%和74.0%［31］。增強CT的靈敏度、特異度、PPV和NPV分別為27.0%、97.0%、80.0%和76.0%。殷正昕等［32］研究發現，1 893例乳腺癌患者中，超聲的靈敏度、特異度、PPV和NPV達60.0%、90.6%、80.2%和78.0%，MRI的靈敏度、特異度、PPV和NPV達50.5%、90.8%、77.9%和74.0%；兩種檢查聯用的靈敏度為70.6%，特異度為97.2%。兩種檢查之間4項指標差異均無統計學意義（P＞0.05），亞組分析中兩種檢查的準確率及預測價值差異亦無統計學意義（P＞0.05）。若超聲及MRI均認為陽性，則可考慮免去前哨淋巴結活檢而直接進行腋窩淋巴結清掃。但是，單獨超聲評估腋窩淋巴結可疑不能作為一種決定腋窩淋巴結清掃的方法。乳腺癌患者在超聲引導下行細針穿刺，靈敏度可達86.4%～94.7%，特異度為85.7%～100%［33］。超聲引導下空芯針穿刺活檢的靈敏度為30.6%～62.0%，特異度為100%，超聲下引導穿刺與病理結果的一致性較好，特異度增加［34］。當超聲檢查可疑，細針穿刺活檢陰性時，患者需行前哨淋巴結活檢；若細針穿刺活檢陽性，患者可直接行腋窩淋巴結清掃，從而使15%～25%的患者避免不必要的前哨淋巴結活檢［35］。

4 預測腋窩淋巴結轉移的影響因素

余小琴等［18］研究轉移組與未轉移組之間腫塊最大直徑、間質纖維結構改變、血流分級、穿支血管和淋巴結長短徑比值、最大皮質厚度、皮髓比值、血流類型等的差異均有統計學意義（P＜0.01），對判斷乳腺癌淋巴結轉移有一定的提示作用。腫塊距體表距離是乳腺癌淋巴結轉移的危險因素，距體表距離≤1 cm者比＞1 cm者發生淋巴結轉移的概率增大約5.666倍。轉移淋巴結血供增加，淋巴結轉移組腫塊微血管密度明顯高于無轉移組［36］。Cunningham等［37］對209例T1或T2期乳腺癌的研究發現，腫塊距體表距離越近，其轉移率越高。分析原因，可能是筋膜對腫瘤生長具有一定的限制作用，而乳腺淺層僅有一層淺筋膜，深部有淺筋膜深層及深筋膜兩層，因此，腫瘤更易向表面生長，突破淺筋膜淺層而發生淋巴結轉移。傅俊惠等［38］認為，原發腫瘤最大徑＜1 cm時，腋窩淋巴結轉移發生率為3%～22%。Wang等［39］研究發現，淋巴結轉移更可能出現在腫瘤面積≥5.37 cm2、長徑≥2.35 cm、高≥1.95 cm的患者中。按N0到N1-3浸導的面積劃分，當腫塊面積≥5.37 cm2時，曲線下面積（area under curve，AUC）=0.84，靈敏度為71.0%，特異度為79.0%。

王琰娟等［24-25］對比不同分子分型乳腺癌的超聲造影表現，驗證了HER-2是乳腺癌腋窩淋巴結轉移的危險因素之一。HER-2在正常乳腺細胞中（甚至不典型增生）低表達或不表達，在乳腺癌中擴增和（或）過度表達。其能增強細胞的運動能力，從而促進腫瘤侵襲和轉移，在細胞分裂增殖、分化中起重要作用。HER-2的過度表達可提高乳腺癌細胞的轉移潛能。有研究發現，乳腺癌患者免疫組織化學Ki-67≥14%的患者與Ki-67＜14%的患者之間前哨淋巴結轉移差異有統計學意義（P＜0.01）［39-40］。然而，Jones等［41］對453例乳腺癌患者進行的分析證實，分子分型與淋巴結轉移無明顯相關。表明目前所使用的分子分型尚無法預測乳腺癌區域淋巴結的侵襲狀態，4種分子標志物不能完全揭示腫瘤的生物學特性。

5 總結

綜上所述，常規超聲及超聲造影對腋窩淋巴結評估具有重要意義，在臨床工作中需結合及運用多種定性及定量診斷標準，擴大樣本量進行證實。

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