表皮生長因子受體基因突變狀態對晚期肺腺癌一線化療效果的影響

張萍，武曉楠，聶鑫，李旭，艾斌，李琳

(北京醫院 國家老年醫學中心腫瘤內科，北京 100730)

肺癌是世界范圍內發病率及死亡率最高的惡性腫瘤。對于晚期或不可手術切除的非小細胞肺癌，鉑類聯合第三代化療藥物是標準的一線化療方案，目前在臨床工作中缺乏指導化療藥物選擇的有效生物標志物。已知表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的預測因子，雖然EGFR-TKI在EGFR突變型肺癌的有效率高達70%，但大部分肺腺癌患者在治療過程中仍需要化療。本研究收集了271例EGFR基因狀態已知并接受一線含鉑雙藥聯合化療的晚期肺腺癌患者臨床資料，分析EGFR突變狀態與一線化療近期療效及無疾病進展生存的關系，探討EGFR基因狀態對晚期肺腺癌化療的預測意義，為臨床進一步診治提供更多數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2011年1月至2015年12月收治經病理學確診的初治晚期肺腺癌患者406例，一線接受以鉑類藥物為基礎的雙藥聯合化療271例，均有采用ARMS(amplification refractory mutation system)法檢測的EGFR基因突變情況。患者的年齡為29～70歲，美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分≤2分。根據EGFR突變狀態對其臨床結果進行分析。

1.2 檢測方法 所有患者的EGFR基因突變均采用探針擴增阻滯突變系統ARMS方法，提取基因組DNA操作流程按DNA提取試劑盒(廈門艾德診斷有限公司)說明書進行。采用ADxEGFR突變檢測試劑盒(廈門艾德診斷有限公司)檢測EGFR基因突變情況，檢測EGFR基因外顯子18-21 突變，實驗具體操作步驟參照試劑盒說明書進行操作。

1.3 治療方法及療效評價 一線化療方案采用化療藥物包括培美曲塞/吉西他濱聯合順鉑/卡鉑，根據患者具體情況制定。所有患者采用3周方案，2周期后評價療效，直到腫瘤進展或不能耐受的毒副作用而終止治療，所有患者至少接受了2個周期的化療，穩定或有效病例用至4～6周期。根據實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)進行療效評價，療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。以有效率(RR)及疾病控制率(DCR)評價一線含鉑藥物化療的近期療效；以無疾病進展生存時間(PFS)來評價晚期肺腺癌患者一線化療的近期生存情況。收集所有患者的相關臨床資料、EGFR突變狀態、化療療效情況，分析EGFR突變狀態與一線化療療效的關系。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。EGFR基因狀態與化療療效之間的關系比較應用χ2檢驗。兩組無疾病進展生存時間建立Kaplan-Meier生存模型，組間比較應用Logrank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 406例晚期原發性肺腺癌患者中，EGFR突變陽性患者為205例，突變率為50.5%(205/406)。其中一線含鉑雙藥化療患者271例，EGFR野生型患者192例，EGFR敏感突變型患者79例。男性159例(56.9%)，女性112例(43.1%)，60歲及以下患者203例(74.9%)，60歲以上患者68例(25.1%)。無吸煙史患者148例(54.6%)，有吸煙史123(45.4%)；ECOG評分 0～1分225例(83.0%)，2分46例(17.0%)；培美曲塞為基礎化療192例(70.8%)，吉西他濱為基礎化療79例(29.2%)。兩組患者在性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、化療方案等方面臨床特征見表1。

2.2 EGFR基因突變狀態與化療療效的關系 EGFR野生組患者PR 58例，有效率為30.2%，EGFR突變組患者PR 28例，有效率為35.4%(P=0.524)，兩組患者疾病控制率分別為71.9%和81.0%(P=0.292)。EGFR突變組的RR及DCR均高于野生型患者，但均差異無統計學意義，見表2。

2.3 EGFR基因突變狀態與無疾病進展生存時間的關系 EGFR野生組中位PFS 4.6個月，EGFR突變組中位PFS 5.3個月，EGFR突變組的PFS稍長于EGFR野生組患者，但兩組數據差異無統計學意義(Logrank檢驗，χ2=0.733，P=0.392)。見圖1。

3 討論

雖然肺癌靶向治療藥物層出不窮，但化療仍然是晚期肺癌不可或缺的治療手段。含鉑雙藥方案為晚期非小細胞肺癌標準化療方案，臨床一直在探索生物標志物來預測化療療效[1-2]。EGFR基因突變是EGFR-TKI的明確療效預測因子[3]，本研究擬探索EGFR基因突變狀態對本組肺腺癌患者化療療效的影響。

表1 兩組患者在性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、化療方案等方面臨床特征[例(%)]

表2 EGFR基因突變狀態對晚期肺腺癌一線化療效果的影響[例(%)]

圖1 EGFR野生組和EGFR突變組的PFS生存曲線

本組EGFR突變患者的 PFS為4.6個月，與EGFR野生型患者的4.3個月比，差異無統計學意義(P=0.299)。在IPASS的回顧性數據亞組分析中，EGFR突變患者和野生型患者PFS分別為6.3個月和5.5個月，差異無統計學意義。有Meta分析[14]提示晚期非小細胞肺癌EGFR基因突變患者PFS和OS并沒有顯著延長。但曾有研究[15]非小細胞肺癌表明EGFR突變與進展期肺癌一線化療療效無關，但化療后有更長的PFS，另外也有研究[16-17]進一步分析認為EGFR19缺失突變化療RR和PFS更好。

文獻[18]中也有報道含鉑兩藥聯合化療，EGFR突變患者療效好于野生型，但如果是培美曲塞單藥，就看不到差別。甚至還有研究發現EGFR突變會降低某些化療藥的敏感性，采用多西他賽化療有效率更低[19]。朱軍等[20]報道EGFR基因狀態明確的NSCLC患者一線化療，EGFR基因突變患者與EGFR野生型患者的疾病控制率差異無統計學意義，但EGFR野生型反而較突變型PFS更長。

由此看來，EGFR基因突變是否能給患者帶來化療療效的獲益，研究結論尚不統一。EGFR基因突變狀態尚不能有效預測化療療效，期待更多的前瞻性臨床試驗及循證醫學證據來了解EGFR基因突變狀態與化療療效的內在關系，更需要進一步研究探索其他化療療效預測因子，以提高化療療效，優化個體化化療。

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