低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效

張敏霞

肺栓塞是由內源性或外源性栓子堵塞肺動脈主干所致的肺循環障礙，是臨床常見的急危重癥之一。近年來，肺栓塞發病率呈逐年上升趨勢，其病死率極高，已嚴重威脅到人們的生命健康及生活質量［1］。目前，肺栓塞的具體發病機制尚未完全明確，但肺栓塞主要由血栓栓子引起，故肺栓塞與血流淤滯、高凝狀態及血管內皮細胞功能損傷有關［2］。既往研究結果顯示，抗凝治療是急性肺栓塞的主要治療方法，且臨床療效較好［3-4］。低分子肝素鈣和利伐沙班均具有強效抗凝作用［5］。本研究旨在觀察低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2016年4月陜西正和醫院收治的老年急性肺栓塞患者104例，年齡＞60歲，均經肺部CT血管造影確診。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組52例。對照組中男27例，女25例；年齡66～78歲，平均年齡（72.6±2.6）歲。觀察組中男24例，女28例；年齡67～79歲，平均年齡（72.0±2.6）歲。兩組患者性別（χ2=0.346，P=0.556）、年齡（t=1.177，P=0.239）比較，差異無統計學意義，具有可比性。本研究經陜西正和醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 排除標準［6］（1）合并嚴重感染者；（2）合并肝、腎功能障礙者；（3）合并肺源性心臟病者；（4）對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法 對照組患者采用低分子肝素鈣聯合華法林治療，具體如下：低分子肝素鈣注射液（四川菲德力制藥股份有限公司生產，國藥準字H20060190）5 000 U肌肉注射，1次/d；2 d后加用華法林鈉片（上海信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H31022123），3 mg/次，1次/d，連續治療5 d；7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續服用法華林鈉片3～6個月。觀察組患者采用低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療，具體如下：低分子肝素鈣注射液5 000 U肌肉注射，1次/d；2 d后加用利伐沙班（Bayer Pharma AG生產，國藥準字H20140132），10 mg/次，1次/d；7 d后停用低分子肝素鈣注射液，繼續服用利伐沙班3～6個月。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標準［7］：以治療后患者呼吸困難、胸痛等臨床癥狀基本消失，栓塞癥狀完全緩解為顯效；以治療后患者呼吸困難、胸痛等臨床癥狀好轉，栓塞癥狀有所緩解為有效；以治療后患者臨床癥狀未改善、栓塞癥狀無變化甚至出現加重為無效。（2）記錄兩組患者臨床癥狀消失時間，包括呼吸困難、胸痛、發紺。（3）比較兩組患者治療前后呼吸頻率、心率及動脈血氧分壓（PaO2）。（4）比較兩組患者治療前后肺功能指標：采用IOS肺功能檢測儀檢測患者肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）。（5）比較兩組患者治療前后凝血功能指標：抽取患者靜脈血2 ml，置于含0.2 ml枸櫞酸鈉的采血管中，采用法國Stago公司生產的STA-R型全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及血清纖維蛋白原（FIB）水平，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清D-二聚體（D-D）水平。（6）比較兩組患者治療前后血清炎性因子水平：抽取患者空腹靜脈血2 ml，分離血清置于-80 ℃冰箱中保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清C反應蛋白（CRP）、白介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。（7）觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 對照組患者顯效45例（86.5%），有效4例（7.7%），無效3例（5.8%）；觀察組患者顯效21例（40.4%），有效16例（30.8%），無效15例（28.8%）。觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=4.786，P＜0.05）。

2.2 臨床癥狀消失時間 觀察組患者呼吸困難、胸痛、發紺消失時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床癥狀消失時間比較（x±s，d）Table 1 Comparison of disappearance time of clinical symptoms between the two groups

2.3 呼吸頻率、心率及PaO2治療前兩組患者呼吸頻率、心率及PaO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者呼吸頻率和心率低于對照組，PaO2高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 肺功能指標 治療前兩組患者FEV1、FEV1%pred及FVC%pred比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者FEV1大于對照組，FEV1%pred和FVC%pred高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 凝血功能指標 治療前兩組患者PT、APTT及血清FIB、D-D水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PT和APTT長于對照組，血清FIB水平高于對照組，血清D-D水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.6 血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.7 不良反應 治療期間，對照組患者出現惡心、嘔吐4例，不良反應發生率為7.7%；觀察組患者出現惡心、嘔吐1例，±s）Table 2 Comparison of respiratory rate，heart rate and PaO2between the two groups before and after treatment注：PaO2=動脈血氧分壓；1 mm Hg=0.133 kPa不良反應發生率為1.9%；兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.891，P=0.169）。

表2 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率及PaO2比較（x

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（x ±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標比較（x±s）Table 4 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

3 討論

肺栓塞是由各種內源性或外源性栓子脫落阻塞肺動脈引起的一種肺循環障礙綜合征，其發病率僅次于冠心病、高血壓，且病死率極高［8-9］。流行病學調查顯示，肺栓塞主要臨床表現為呼吸困難、胸痛、發紺等，主要治療方法包括內科保守治療、外科治療、介入治療等［10-11］，其中溶栓治療和抗凝治療是常用的內科保守治療方案［12］。

利伐沙班是一種凝血因子Xa抑制劑，能有效阻斷內源性和外源性凝血途徑，具有選擇性高、生物利用度高等優勢；此外，在合理用藥范圍內利伐沙班不會在機體累積，是目前治療肺栓塞的常用藥物［13-14］。低分子肝素鈣是普通肝素經酶或化學聚集產生的片段，可結合抗凝血酶Ⅲ，對活化凝血因子的抑制作用較強，具有促進纖維蛋白溶解等作用［15］。既往研究結果顯示，低分子肝素鈣拒絕與血漿蛋白結合［16-18］，故其生物利用度較高；此外，還可抑制血小板聚集、釋放及纖維蛋白原轉變為纖維蛋白。法華林具有強效抗凝作用，可通過調節機體纖溶系統而清除血栓栓子，是治療肺栓塞的主要藥物之一［19］。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，呼吸困難、胸痛、發紺消失時間短于對照組，治療后呼吸頻率和心率低于對照組，PaO2、FEV1%pred、FVC%pred高于對照組，FEV1大于對照組，提示低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效確切，能有效改善患者肺功能。

PT是指血漿凝固所需時間，主要反映外源性凝血功能；FIB是血液凝固因子之一；APTT為腦磷脂，能加速因子X活化，促使凝血酶原轉變為凝血酶；D-D來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，主要反映纖維蛋白溶解功能［20-21］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者PT和APTT長于對照組，血清FIB水平高于對照組，血清D-D水平低于對照組，提示低分子肝素鈣聯合利伐沙班能有效改善老年急性肺栓塞患者凝血功能。張麗華等［22］研究結果顯示，肺栓塞發生后肺組織缺血、缺氧導致中性粒細胞、巨噬細胞釋放大量炎性細胞因子，進而激活凝血因子。其中CRP屬于細胞膜糖蛋白，與肺栓塞發生風險關系密切。IL-10是一種多細胞源、多功能細胞因子，可調節細胞生長、分化，參與炎性反應和免疫反應。TNF-α可通過增強血管細胞通透性而誘導血小板聚集，促使IL-10釋放，進而參與血栓形成。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對照組，提示低分子鈣素鈣聯合利伐沙班能有效減輕老年急性肺栓塞患者炎性反應。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發生率間無差異，提示低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的安全性較高。

綜上所述，低分子肝素鈣聯合利伐沙班治療老年急性肺栓塞的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能和凝血功能，減輕炎性反應，且安全性較高。

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