托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的臨床療效及其對(duì)炎性反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)的影響

閆麗敏，代鳴明

癲癇俗稱“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是腦部興奮性過高的神經(jīng)元突然、過度的重復(fù)放電導(dǎo)致的腦功能突發(fā)性、暫時(shí)性紊亂，主要臨床表現(xiàn)為短暫的感覺障礙、肢體抽搐、意識(shí)喪失、行為障礙或自主神經(jīng)功能異常等，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。既往研究結(jié)果顯示，70%～80%的癲癇患者采用藥物規(guī)律治療后病情可得到有效控制，但仍有約25%的患者對(duì)藥物反應(yīng)較差，進(jìn)而發(fā)展為難治性癲癇［1-2］。丙戊酸鈉治療難治性癲癇具有一定效果，但無法控制癲癇反復(fù)發(fā)作。托吡酯是一種由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。KHAN等［3］研究結(jié)果顯示，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效確切，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。本研究旨在觀察托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的臨床療效，并分析其對(duì)炎性因子及神經(jīng)遞質(zhì)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全者；（2）過敏體質(zhì)者：（3）中途退出本研究或隨訪脫落者。

1.2 研究對(duì)象 選取2015年1月—2016年6月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的難治性癲癇患者124例，均符合2001年《國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇分類與診斷》中的難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。按照入院順序?qū)⑺谢颊叻譃閷?duì)照組和觀察組，每組62例。對(duì)照組中男41例，女21例；年齡26～58歲，平均年齡（37.4±4.3）歲；病程2～8年，平均病程（5.3±0.7）年；癲癇發(fā)作類型：強(qiáng)直陣攣性發(fā)作34例，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作11例，小發(fā)作13例，其他4例。觀察組中男38例，女24例；年齡25～60歲，平均年齡（37.6±4.2）歲；病程2～10年，平均病程（5.3±0.6）年；癲癇發(fā)作類型：強(qiáng)直陣攣性發(fā)作36例，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作10例，小發(fā)作12例，其他4例。兩組患者性別（χ2=0.314，P=0.587）、年齡（t=0.262，P=0.654）、病程（t=0.854，P=0.126）、癲癇發(fā)作類型（χ2=0.145，P=0.762）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予丙戊酸鈉（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19991395）治療，初始劑量0.2 g/次，1次/d；治療兩周后逐漸增加劑量，并改為2次/d，最大劑量不超過1.2 g/d。觀察組患者給予托吡酯（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020055）聯(lián)合丙戊酸鈉治療，具體如下：托吡酯100～150 mg/次，早晚服用；丙戊酸鈉用法用量同對(duì)照組。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 參照文獻(xiàn)［5］中的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者治療6個(gè)月后臨床療效，治愈：治療后無癲癇發(fā)作；顯效：治療后癲癇發(fā)作頻率減少＞75%；有效：治療后癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%；無效：治療后癲癇發(fā)作頻率減少＜50%或增加。

1.4.2 炎性因子 治療前后分別采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α、白介素2、C反應(yīng)蛋白水平，儀器為日立7600全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.4.3 神經(jīng)遞質(zhì) 治療前后分別采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，采用熒光分光光度計(jì)法檢測(cè)血清5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.4 不良反應(yīng) 治療期間觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對(duì)照組患者治愈10例（16.1%），顯效24例（38.7%），有效13例（21.0%），無效15例（24.2%）；觀察組患者治愈18例（29.0%），顯效22例（35.5%），有效16例（25.8%），無效6例（9.7%）。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=-1.943，P=0.052）。

2.2 血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清腫瘤壞死因子α、白介素2、C反應(yīng)蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清腫瘤壞死因子α、白介素2、C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 血清神經(jīng)遞質(zhì)水平 治療前兩組患者血清5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

癲癇是一組因各種原因引起腦部神經(jīng)元高度同步化、伴自限性異常放電且以發(fā)作性、重復(fù)性、短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)為特征的臨床綜合征，難治性癲癇泛指經(jīng)抗癲癇藥物治療無效的癲癇患者［6］。丙戊酸鈉屬于廣譜抗癲癇藥物，可激活谷氨酸脫羧酶的生物活性，促進(jìn)大腦合成γ-氨基丁酸（GABA）；此外，還能保護(hù)GABA不被琥珀酸醛脫氫酶或轉(zhuǎn)氨酶分解，進(jìn)而維持細(xì)胞膜相對(duì)穩(wěn)定［7］。譚向紅等［8］研究結(jié)果顯示，丙戊酸鈉在控制難治性癲癇發(fā)作及腦保護(hù)方面均存在局限性。

托吡酯是一種吡喃果糖氨基磺酸酯化合物，可有效治療不同原因所致癲癇患者［9］。神經(jīng)元電生理與生化研究顯示，托吡酯能以時(shí)間依賴模式阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化激發(fā)的反復(fù)性及持續(xù)性放電；激活GABA受體，增強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流能力；特異性阻斷海人藻酸產(chǎn)生電流，縮短神經(jīng)元放電時(shí)間［10］；此外，還能在鈣離子通路促進(jìn)非L型電壓門控通路產(chǎn)生電流，抑制L型電壓門控通路產(chǎn)生電流［11］。鄭維聰［12］研究結(jié)果顯示，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的有效率高于單純采用丙戊酸鈉治療，且安全性較高，本研究結(jié)果與之相一致。

目前，難治性癲癇的確切發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、免疫功能、神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常等有關(guān)［13］。腫瘤壞死因子α、白介素2及C反應(yīng)蛋白是常見的炎性指標(biāo)，其中腫瘤壞死因子α具有多種生物學(xué)功能，可控制、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；白介素2及白介素2受體可提高神經(jīng)元內(nèi)游離鈣離子水平，進(jìn)而控制、調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性；C反應(yīng)蛋白與神經(jīng)功能損傷有關(guān)，是評(píng)價(jià)腦梗死患者病變嚴(yán)重程度的臨床指標(biāo)之一。既往研究結(jié)果顯示，難治性癲癇患者血清腫瘤壞死因子α、白介素2、C反應(yīng)蛋白水平均異常升高，提示難治性癲癇患者存在炎性反應(yīng)［14-15］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，托吡酯可抑制偏頭痛模型大鼠白介素1β (IL-1β)表達(dá)［16］。尹曉剛［17］研究表明，托吡酯可有效降低癲癇患者血清白介素2、腫瘤壞死因子α水平。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清腫瘤壞死因子α、白介素2、C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組，提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉能有效減輕難治性癲癇患者炎性反應(yīng)。

表1 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 1 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（x±s，μg/L）Table 2 Comparison of serum levels of neurotransmitter between the two groups before and after treatment

神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大腦記憶力、注意力、反應(yīng)能力等均具有調(diào)節(jié)作用。5-羥色胺為神經(jīng)遞質(zhì)，可參與調(diào)節(jié)痛覺、睡眠和體溫等生理功能。多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，與人體情欲、感覺有關(guān)。去甲腎上腺素屬于神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌。正常情況下，5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素是突觸傳遞的必備物質(zhì)，其水平變化可影響智力。既往研究結(jié)果顯示，癲癇患者血清神經(jīng)遞質(zhì)水平異常低下［18］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平高于對(duì)照組，提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉能有效促進(jìn)難治性癲癇患者神經(jīng)遞質(zhì)分泌，分析其原因可能為托吡酯可提高腦內(nèi)GABA水平、增加氯離子內(nèi)流，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)分泌。

綜上所述，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的臨床療效確切，能有效減輕患者炎性反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，且安全性較高。但本研究未進(jìn)一步探索托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的具體作用機(jī)制及臨床療效與炎性因子、神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系，尚有待后續(xù)研究進(jìn)一步完善。

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