清熱祛濁膠囊聯合利拉魯肽治療2型糖尿病臨床療效及對患者血管內皮細胞的影響*

張 軍，姬小云，陳立新

河北省唐山市豐潤區中醫醫院內分泌科(唐山064000)

糖尿病作為常見的臨床疾病，發病率呈逐漸增長趨勢，嚴重危害人類健康，是我國面臨的主要公共健康問題[1]。研究發現，大血管并發癥是引起2型糖尿病患者致殘與致死的重要原因，動脈粥樣硬化是其基本病理機制，而血管內皮功能障礙在相關動脈粥樣硬化發生與發展中發揮重要作用[2]。研究顯示，血管內皮功能障礙臨床特點主要表現為內皮依賴相關血管舒張減弱及血液動力學異常、屏障功能減弱、生長因子大量釋放、溶解纖維蛋白能力降低、氧化應激增強、黏附因子相關炎癥因子表達升高等情況，而動脈粥樣硬化、血栓形成相關發病機制與內皮功能障礙存在一定關聯，內皮功能受損能導致內皮誘導動脈粥樣硬化、血栓形成機制相關保護抑制作用減弱[3]。同時高血糖、LDL、HDL、ox-LDL、高血壓、高胰島素血癥、甘油三酯升高等多種風險因子均能直接引起內皮功能障礙，能引發多種心腦血管疾病[4]。基于此，本研究采用利拉魯肽聯合清熱祛濁膠囊治療2型糖尿病，分析其對患者血管內皮細胞保護及功能調節作用。報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月期間在我院內分泌科接受診治的94例肥胖2型糖尿病患者作為研究對象，均符合入選標準。根據隨機數表法分為對照組、研究組，各47例。對照組中男22例，女25例，年齡18～65歲，平均年齡(48.3±5.9)歲；病程1～12年，平均(6.3±2.4)年；空腹血糖7.3-10.2mmol/L，平均(8.7±1.2)mmol/L。研究組中男24例，女23例，年齡18-65歲，平均年齡(48.7±5.2)歲；病程1-11年，平均(6.0±2.7)年；空腹血糖7.3-10.5mmol/L，平均(8.9±1.3)mmol/L。兩組患者的基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準[5]：①所有入選對象均經臨床檢查確診為2型糖尿病；②年齡為18～65歲，體重指數BMI≥28kg/m2；③糖化血紅蛋白(HbA1c)水平：7.0%～9.0%；④研究前均未行胰島素、降糖藥、營養治療、運動干預等相關治療；⑤本研究經我院倫理委員會批準；⑥所有患者及其家屬對本研究均知情，并簽署知情同意書。

排除標準 ：①甲狀腺功能低下、庫欣綜合征、多囊卵巢綜合癥、性腺機能減退癥等引起的肥胖；②存在糖尿病急性、慢性并發癥；③妊娠期或哺乳期、準備妊娠婦女；④合并有妊娠與免疫系統疾病、慢性腎功能不全、甲狀腺髓樣癌病史及腫瘤等情況；⑤有藥物過敏史或過敏體質；⑥存在嚴重的心血管及肝、腎、造血系統疾病、腦血管疾病者；⑦病情危重或非自愿參加者。

2 治療方法 對照組患者接受口服二甲雙胍腸溶片( 國藥準字H20073382)治療，0.5g/次，3次/d；并聯合皮下注射利拉魯肽( 國藥準字J20110026)治療，1.2mg/次，1次/d，持續治療12周。研究組患者在對照組治療基礎上加服清熱祛濁膠囊(冀藥制字Z20070040黃連、枳實、知母、茯苓、桑白皮、澤瀉、大黃等)，5粒/次，3次/d，持續治療12周。

3 觀察指標 觀察并比較兩組患者前后血管內皮功能、血糖、體重指數及胰島β細胞功能變化。①臨床療效。顯效：FPG等血糖指標恢復正常，無不良反應；有效：血糖指標明顯改善，未出現嚴重不良反應或糖尿病并發癥；無效：血糖指標水平無變化，出現較為嚴重的不良反應。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。②血管內皮功能[6]：包括一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、肱動脈血流介導內皮依賴性血管舒張功能(FMD)，用硝酸還原酶法檢測血清NO水平，用放射免疫法檢測ET-1水平，用高頻超聲檢測FMD水平，所有操作均嚴格參照說明書執行。③血糖[7]：包括空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)，患者在治療前后用葡萄糖氧化酶法檢測血糖水平，用色譜法檢測HbA1c水平。④體重指數[8]：患者在治療前后測量升高與體重、腰圍，計算體重指數BMI。⑤胰島β細胞功能[9]：包括空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，用放射免疫法檢測胰島素水平，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

結 果

1 臨床療效 兩組治療總有效率相比，研究組(95.74%)比對照組(76.59%)更高，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 血管內皮功能指標比較 治療后兩組NO、FMD水平均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者的ET-1水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

3 血糖比較 治療后兩組PFG、2hPBG、HbA1c水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后血管內皮功能指標比較

表3 兩組患者治療前后血糖水平比較

4 體重指數與胰島β細胞功能 治療后，兩組BMI、HOMA-IR水平降低，且研究組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；FINS水平提高，且研究組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后體重指數 及胰島β細胞功能比較

討 論

血管內皮細胞作為管壁、血液間機械屏障，能對血小板與炎癥物質侵入、抑制脂質物質沉淀相關天然保護進行有效抵抗，且能對血液內信號改變進行有效感知，包括生化因子、壓力水平、激素水平及剪切應力等感受[10-11]。研究顯示，血管內皮細胞屬于內分泌代謝器官，具有非常活躍的功能，能經自分泌及內分泌、旁分泌途徑產生生長因子、炎性介質、舒縮血管因子、細胞因子等各種生物效應因子，進而參與調節血管舒縮及凝血、纖溶、生長、炎癥、免疫反應及造血等功能、血管代謝及運動[12]。

研究發現，血管內皮功能受損在動脈粥樣硬化相關早期病理辯護中具有重要參與，通過多種因子動態平衡調節能實現調控血管張力，包括血管舒張因子、血管收縮因子，如NO、t-PA、PGI2、T-1、PAI、AngⅡ及TXA2等，其中血清NO被臨床公認是導致內皮依賴性舒張血管的重要因子，而內皮功能障礙造成的血清NO合成降低是引發動脈粥樣硬化的主要環節[13]；ET-1是目前臨床已知的最持久、最強收縮因子；臨床測定內皮功能多經檢測FMD、GTN水平實現。GLP-1屬于腸肽類激素，是由腸道L細胞分泌而來，利拉魯肽作為新型的2型糖尿病治療藥物，主要以腸促激素為基礎，其作用機制與內生GLP-1相似。研究顯示，GLP-1受體在胰島細胞內存在表達，且在全身多種器官、組織具有廣泛分布，生物學作用較為廣泛：對胰島素分泌及阻止胰高血糖素分泌具有促進作用；能使肌肉葡萄糖攝取、儲存增加；能降低肝糖原輸出；使神經保護作用增強，減緩胃排空[14]。天然GLP-1的半衰期較短，難以直接用于臨床治療，但利拉魯肽屬于長效型GLP-1類似物，和天然的GLP-1存在97%同源，其半衰期約為12-14h，能對天然GLP-1易被降解缺點進行克服，同時保留多種生理作用、治療優點，且利拉魯肽能保護血管內皮細胞。

清熱祛濁膠囊作為中藥制劑，具有清熱燥濕、健脾和胃、瀉火解毒、活血化瘀、滋腎陰等功效，其中藥組成成分能保護2型糖尿病患者早期血管內皮功能，能對患者的糖及胰島素、脂代謝進行改善，刺激血管內皮細胞釋放NO并減少ET釋放而血管舒張，同時能經減少血漿內AngⅡ表達對血管內皮細胞功能進行調控[15]。現代藥理表明，清熱祛濁膠囊具有顯著的降低血脂水平、降血糖等作用，能改善患者肝腎功能，調節機體糖代謝[16]。本研究結果顯示，治療后研究組患者血管內皮功能、血糖水平、體重及胰島β細胞功能改善效果均優于對照組；提示利拉魯肽聯合清熱祛濁膠囊能顯著發揮保護血管內皮功能作用，緩解或預防糖尿病大血管并發癥，臨床療效顯著。但本研究選取樣本量較少，觀察時間較短，未對用藥安全性進行分析，后面可增加樣本量進行深入性分析。

綜上所述，利拉魯肽聯合清熱祛濁膠囊治療2型糖尿病能有效保護患者血管內皮細胞，便于早期發現功能受損動脈血管分支，利于臨床評估糖尿病大血管病變相關風險，減緩大血管并發癥發生、發展，改善血管內皮細胞、胰島β細胞功能，調節血糖水平，值得臨床應用。

[1] 梁碧玉，孔丹莉，羅燕鴻，等.2型糖尿病的分子遺傳學研究進展和預防策略[J].國際遺傳學雜志，2016，39(6)：332- 337.

[2] 韋良廣.血管內皮功能檢查(FMD值)在2型糖尿病并發癥篩查中的應用[J].中國醫學創新，2016，13(13)：36- 40.

[3] 王海焱，劉銅華，秦靈靈，等. 中醫藥治療2型糖尿病研究進展[J]. 遼寧中醫藥大學學報，2016，18(04)：132- 134.

[4] 張忠勇，王曉蘊，祁月英，等. 清熱祛濁膠囊治療濕熱瘀阻證 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝療效觀察[J]. 現代中西醫結合雜志，2015，24(1)：27- 30.

[5] 王曉男. 中藥黃連治療2型糖尿病臨床觀察[J]. 遼寧中醫藥大學學報，2015， 17(7)：168- 170.

[6] Workgroup on Hypoglycemia，American Diaetes Association. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes ：a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia[J]. Diabetes Care，2015，28(5) ：1245-1249.

[7] 王躍海，趙津彩，張 健，等. 血 Hs - CRP、Cys- c 和尿 β2- MG、m ALB 早期診斷糖尿病腎病的臨床研究[J].標記免疫分析與臨床，2012，19 (3)：185- 186.

[8] 王曉蘊，張忠勇，祁月英，等. 清熱祛濁膠囊治療 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝觀察[J]. 成都中醫藥大學學報，2014，37(3)：43- 45，55.

[9] Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group，Bech R W，Hirsch IB，etal. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes[J]. Diabetes Care，2009，32(8)：1378-1383.

[10] 林艾雯，陳竹君.動脈粥樣硬化與內皮細胞損傷機制的研究進展[J].嶺南心血管病雜志，2015，21(4)：580- 582.

[11] 劉栩晗，李國生，李欣宇，等.應用動態血糖監測系統評估糖尿病合并不同階段的慢性腎臟疾病患者糖化血紅蛋白及糖化白蛋白準確性的研究[J]. 中國糖尿病雜志，2016，24(2)：118- 122.

[12] 遲秀娥，李文東，賈彩霞，等. 清熱祛濁膠囊對 2 型糖尿病合并代謝綜合征患者胰島素抵抗的影響[J]. 醫學研究雜志，2012，41(12)：182- 184.

[13] 張忠勇，王曉蘊，祁月英，等.清熱祛濁膠囊治療濕熱瘀阻證2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2015，24(1)：27-29，92.

[14] 王曉明,李振江,呂颯美,等.糖尿病前期患者 GLP-1及胰高血糖素的分泌特點分析[J].陜西醫學雜志,2015,44(2):218-220.

[15] 李文東,王曉蘊,蘇秀海,等.清熱祛濁膠囊治療2型糖尿病合并代謝綜合征的臨床研究[J].中華中醫藥雜志,2012,27(12):3225-3227.

[16] 李文東,王元松,蘇秀海,等.從痰濕瘀熱論治2型糖尿病代謝綜合征52例[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2011,9(7):797-798.