桂枝芍藥知母湯聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)臨床研究*

陳 亮,張 鳳

1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院( 揚(yáng)州 225000)，2.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科( 上海200052)

痛風(fēng)是一種尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨等組織中所引起的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病。隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人民生活水平的提高及生活、飲食習(xí)慣的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率均有逐年增高的趨勢(shì)[1]。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展的生化基礎(chǔ)和危險(xiǎn)因素，且高尿酸血癥還可明顯增加糖尿病、高血壓、心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。既往臨床常應(yīng)用別嘌醇控制血清尿酸(UA)水平，但是嘌呤和嘧啶通路的其他酶也會(huì)被別嘌醇抑制，因而不良反應(yīng)常見，其臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。非布司他是一種新型降尿酸藥物，其作用機(jī)理在于選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，不對(duì)嘌呤代謝的其他通路造成影響，輕中度腎功能損傷患者不需調(diào)整藥物劑量，在高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療中獲得了越來越廣泛的臨床應(yīng)用[3]。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)具有悠久的傳統(tǒng)和確切的療效，中西醫(yī)結(jié)合的治療痛風(fēng)也取得了較快的發(fā)展[4]。近年來，我們應(yīng)用桂枝芍藥知母湯聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院于2015年1月到2016年8月間收治的92例痛風(fēng)患者為研究對(duì)象，其中男性59例，女性33例，年齡33～77歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，有關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作史；③合并高尿酸血癥(男性>420μmol/L，女性>360μmol/L)；④未合并痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作；⑤對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎以及晚期關(guān)節(jié)炎重度畸形、僵硬者；②合并急慢性感染性疾病、心力衰竭、肝功能不全、惡性腫瘤患者；③服用利尿劑、氯沙坦等影響尿酸代謝藥物者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對(duì)研究所用藥物過敏者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組(n=46)與對(duì)照組(n=46)，兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2 治療方法 兩組患者均給予飲食宣教指導(dǎo)(足量飲水、低嘌呤飲食、禁止飲酒等)，對(duì)照組患者予非布司他治療，用法：起始劑量為40 mg/d，口服，4 周后根據(jù)血尿酸水平進(jìn)行調(diào)整。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用予桂枝芍藥知母湯治療，藥物組成：桂枝、知母、白術(shù)各12 g，芍藥 9 g，防風(fēng)、生姜各8 g，麻黃、甘草各6 g，炮附子25 g(先煎2 h)；關(guān)節(jié)紅腫痛者加石膏、薏苡仁，并倍加知母、芍藥、甘草，減附子；每日1劑，水煎服，分兩次口服。兩組患者治療期間如有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作可使用非甾體類鎮(zhèn)痛藥或糖皮質(zhì)激素治療。血尿酸控制目標(biāo)為300～360umol/L，療程均為12周。

3 觀察指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化 觀察兩組患者治療期間血UA、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)水平的變化，每4周測(cè)定1次；同時(shí)于治療前后測(cè)定血清炎癥因子包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平的變化。血UA、Scr、BUN應(yīng)用日立公司生產(chǎn)的 7600 全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，血清TNF-α、IL-6、IL-8則應(yīng)用 ELISA 法進(jìn)行檢測(cè)(試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司)，操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。②痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作情況 兩組患者治療后均進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，觀察治療開始到隨訪結(jié)束時(shí)兩組患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作情況。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式進(jìn)行表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療后血尿酸水平的變化 兩組患者治療后4周、8周及12周時(shí)，血尿酸水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但是在治療后4周、8周及12周時(shí)，觀察組患者血尿酸水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組患者治療后Scr、BUN均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的比較 兩組患者治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療后血尿酸水平的變化(μmol/L)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的比較(ng/L)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 兩組患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作情況比較 截止到隨訪6個(gè)月，觀察組患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎平均發(fā)作次數(shù)為(3.1±0.4)次，明顯少于對(duì)照組的(5.3±1.2)次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.260，P<0.05)。

討 論

痛風(fēng)是一種臨床常見的代謝性風(fēng)濕病，高尿酸血癥是其發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。流行病學(xué)調(diào)查顯示高尿酸血癥在我國普通人群中的患病率約為10%，而痛風(fēng)的患病率約為0.84%[6]。我國痛風(fēng)的患病率有逐年上升的趨勢(shì)，并且發(fā)病年齡也越來越年輕化。痛風(fēng)患者可形成痛風(fēng)石，引起關(guān)節(jié)畸形及關(guān)節(jié)功能障礙、腎功能衰竭等并發(fā)癥，對(duì)患者的健康及預(yù)后造成嚴(yán)重影響，成為重要的致殘性疾病之一。痛風(fēng)的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但是與嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少具有直接的關(guān)系。尿酸在血液中呈過飽和狀態(tài)就會(huì)在關(guān)節(jié)內(nèi)外組織及腎臟等組織器官結(jié)晶沉積，晶體被多形核白細(xì)胞吞噬后會(huì)釋放多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)不同程度的炎癥反應(yīng)；另一方面，高尿酸血癥還可通過加劇腎血管的硬化、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等多種途徑造成腎功能的損害[7]。研究表明高尿酸血癥還可明顯增加糖尿病、高血壓、高脂血癥、心腦血管意外等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]；因此，高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的基礎(chǔ)及直接因素，長期有效地控制血尿酸水平是痛風(fēng)緩解期的重要治療目的。Simao等[9]研究指出，將血尿酸控制在≤356.88umol/L，不僅有利于尿酸結(jié)晶溶解及抑制形成尿酸結(jié)晶進(jìn)而減少痛風(fēng)發(fā)作，而且對(duì)控制痛風(fēng)引起的并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

別嘌醇是臨床常用的降尿酸藥物，降尿酸機(jī)制為抑制黃嘌呤氧化酶(XO)和黃嘌呤脫氫酶，進(jìn)而抑制次黃嘌呤到黃嘌呤以及黃嘌呤到尿酸的轉(zhuǎn)化過程。但是別嘌醇也會(huì)抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶，因而不良反應(yīng)常見，嚴(yán)重者甚至可以引起全身剝脫性皮炎，限制了其臨床應(yīng)用范圍[10]。此外，部分患者長期用藥后會(huì)產(chǎn)生耐藥性而降低了臨床療效。非布司他是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，可顯著抑制氧化型和還原型的XO，不良反應(yīng)少見。非布司他主要在肝臟中通過葡萄糖苷酸形式和氧化形式進(jìn)行代謝，也可以應(yīng)用于輕中度腎功能不全的患者，用藥安全性較好[11-12]。因此，本研究選擇非布司他作為治療痛風(fēng)的基礎(chǔ)用藥。

痛風(fēng)在中醫(yī)學(xué)中多指游走不定的肢體關(guān)節(jié)疼痛，其病名最早見于李東垣、朱丹溪之論，雖然不完全與西醫(yī)所指的與高尿酸血癥有關(guān)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎相同，但主要臨床癥狀即游走性疼痛有相似之處[13]。目前認(rèn)為痛風(fēng)多歸屬于中醫(yī)學(xué)中“痹癥”、“痛痹”、“歷節(jié)風(fēng)”等疾病的范疇，其病機(jī)為機(jī)體稟賦不足、脾腎虧損、氣血虧虛，使風(fēng)、寒、濕邪入侵關(guān)節(jié)導(dǎo)致關(guān)節(jié)肌肉紅腫、劇烈疼痛、屈伸不利甚至關(guān)節(jié)腫大變形；或濕濁排泄減少，而在經(jīng)脈留滯；或脾運(yùn)失司，痰濁在關(guān)節(jié)凝滯。因此，痛風(fēng)的治療應(yīng)該以清熱通絡(luò)、化痰泄?jié)帷㈧铒L(fēng)除濕為主要原則[14]。桂枝芍藥知母湯出自《金匱要略》，主要具有滋陰清熱、溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕及柔筋定痛的功效。方中桂枝可溫經(jīng)通陽、散寒氣、化瘀滯、利血脈，調(diào)營衛(wèi)并具有止痛的功效，配麻黃、防風(fēng)祛風(fēng)、利關(guān)節(jié)；與附子通陽宣痹，善走關(guān)節(jié)驅(qū)逐陰寒；生姜祛濕散寒；白術(shù)助陽除濕；知母則可養(yǎng)陰清熱、和關(guān)節(jié)；芍藥養(yǎng)陰緩痹痛；甘草則調(diào)和諸藥[15-16]。諸藥相合，表里兼顧、寒熱并調(diào)，溫散而不傷陰，養(yǎng)陰而不礙陽，是治療關(guān)節(jié)腫痛的常用方劑。本研究對(duì)觀察組患者在非布司他治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用桂枝芍藥知母湯治療，并與單用非布司他治療的對(duì)照組患者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后血尿酸水平均較治療前明顯降低，但是觀察組患者血尿酸水平下降速度快于對(duì)照組。本研究對(duì)兩組患者治療前后血清炎癥因子水平的變化進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平降低程度明顯高于對(duì)照組；且觀察組患者腎功能恢復(fù)程度大于對(duì)照組，隨訪期間觀察組患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)可有效降低患者的血尿酸水平，降低血清TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子水平，保護(hù)患者的腎功能，減少痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作次數(shù)，進(jìn)而提高臨床療效、改善患者的預(yù)后。

[1] 張 平,張 麗,王長虹,等.邢臺(tái)山區(qū)30歲以上人群高尿酸血癥和痛風(fēng)的現(xiàn)況調(diào)查[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2014,21(8)：1010-1012.

[2] Huang G，Xu JB，Zhang TJ，etal. Hyperuricemia is associated with cardiovascular diseases clustering among very elderly women - a community based study in Chengdu，China[J]. Sci Rep,2017,7(1)：996.

[3] 蔣蘭蘭,金 星,沈 赟 ,等.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(17)：2827-2830.

[4] 肖夏懿,王一飛,徐 蓉,等.中西醫(yī)結(jié)合分期綜合防治方案對(duì)痛風(fēng)患者生活質(zhì)量的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(5)：620-623.

[5] 萬 偉,趙東寶.2011 年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)和高尿酸血癥最新診治指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013,16(11)：781-782.

[6] 袁明生.28659例成年體檢人群高尿酸血癥的流行特征[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014,35(22)：3066-3067.

[7] 張永能,程繼東.高尿酸血癥及相關(guān)代謝性疾病的病理生理學(xué)研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33(1)：134-137.

[8] 謝君杰,易 汛.高尿酸血癥與其他代謝性疾病的相關(guān)關(guān)系分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012,41(1)：67-68.

[9] Simao AN，Lozovoy MA，Dichi I. The uric acid metabolism pathway as a therapeutic target in hyperuricemia related to metabolic syndrome [J]. Expert Opin Ther Targets,2012.16(12)：1175-1187.

[10] 陳曉紅,趙志剛,魏麗榮.別嘌醇的不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析及探討[J].實(shí)用藥物與臨床,2010,13(2)：149-151.

[11] 韓 瑩,朱 翊,傅得興.非布司他治療高尿酸血癥伴痛風(fēng)的藥理與臨床評(píng)價(jià)[J]. 中國新藥與臨床雜志,2010,29(8)：635-638.

[12] 嚴(yán)婷婷,沈 潔,史向輝,等.非布司他與別嘌醇治療痛風(fēng)伴腎功能不全患者療效觀察[J].中國藥物與臨床,2017,17(5)：695-697.

[13] 周臘梅,陶 娟.痛風(fēng)中醫(yī)文獻(xiàn)解析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2012,1(5)：45-47.

[14] 李振彬.痛風(fēng)的病機(jī)及中藥治療[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(4)：459-460.

[15] 胡陽廣,羅麗飛.桂枝芍藥知母湯對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血漿炎癥因子的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2013,22(2)：286-287.

[16] 何曉紅,徐偵雄,何羿婷.加味桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎30例[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(19)：326-328.