仙靈骨葆治療激素性股骨頭壞死的療效及對血清VEGF、TGF-β1、PINP、BGP及骨密度的影響

燕 勇

鄭州市中醫院骨科(鄭州450007)

隨著糖皮質激素類藥物在臨床中的廣泛使用，激素性股骨頭壞死(SONFH)的發病率呈現逐年增高的趨勢[1]。該病發病隱匿，早期診斷困難，臨床發現時往往已經進展為股骨頭壞死塌陷以及骨性關節炎，引起髖關節疼痛、功能障礙，甚至致殘[2]。相關研究顯示，多種細胞因子及相關血清介質如血管內皮細胞生長因子(VEGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)及骨鈣素(BGP)等參與了股骨頭壞死的骨組織的修復[3]。因此，通過調節上述細胞因子或介質，改善患者壞死股骨頭癥狀，增強患者骨密度及髖關節功能，提高患者勞動活動能力及改善預后就顯得十分有意義。本研究觀察了仙靈骨葆膠囊治療激素性股骨頭壞死的療效及對血清血管內皮細胞生長因子(VEGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)及骨鈣素(BGP)及骨密度的影響，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年3月至2015年3月我院骨傷科門診收治的124例SONFH患者為研究對象，年齡18～55歲，均為單髖病變，SONFH診斷符合《實用骨科學》[4]中的診斷標準：①患者長期服用皮質類固醇史；②X線顯示股骨頭內有分界的硬化帶，軟骨下骨有透光帶；③核素骨掃描示股骨頭內熱區中有冷區；④骨小梁的骨細胞空陷窩多于50%，且累計臨近多根骨小梁，骨髓壞死。⑤MRI加權像示帶狀低信號影或雙線征。病情嚴重程度參照國際骨循環研究學會(ARCO)骨壞死分期標準的Ⅰ～Ⅳ期[5]；患者簽署知情同意書，并且依從性較好，能配合檢查治療和治療后的隨訪。將124例納入研究的患者按照隨機數字表分為觀察組(62例)及對照組(62例)，觀察組中男42例,女20例,年齡(36.3±6.5)歲，BMI(22.9±2.5) kg/m2，病程 (9.4±1.5) 月,正位分型中A型6例，B型21例，C型35例，ARCO中分期Ⅰ期18例，Ⅱ期20例，Ⅲ期14例， Ⅳ期10例；對照組中男45例,女17例,年齡(37.5±7.2)歲，BMI(22.8±2.3) kg/m2，病程 (9.9±1.3) 月,正位分型中A型5例，B型23例，C型34例，ARCO中分期Ⅰ期17例，Ⅱ期22例，Ⅲ期13例， Ⅳ期10例；兩組在年齡、性別、BMI、病程、正位分型、ARCO分期等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對照組給予閉合髓芯鉆孔減壓術治療，方法為：患者取平臥位，患側稍墊高，常規消毒后，采用硬膜外麻醉，在放射科影像設備指引下，使用斯氏針確定進針深度及方向，之后找到患者大粗隆部位，沿原定位方向，先用電鉆打入金針孔，之后利用3-4根斯氏針探入，使斯氏針既可以穿透囊性病變區，同時不可刺透患者股骨頭外緣，以免破壞股骨頭關節腔。術畢再次消毒，無菌敷料包扎針孔，同時可口服抗菌藥物以預防感染。囑患者術后避免行負重活動，必要行走時要使用拐杖(使用時間>1個月)。觀察組在對照組基礎上給以仙靈骨葆膠囊口服(國藥準字Z20025337)，用法為：3粒/次，2次/d。以上兩組均以3個月為1個療程，連續治療2個療程。

3 觀察指標

3.1 血清VEGF、TGF-β1、PINP及BGP水平：治療前、治療第1個療程、2個療程后，抽取受試對象晨起空腹血5ml，1500r/min離心15min，留取血清，使用ELISA法測量血清VEGF、TGF-β1、PINP及BGP水平。

3.2 髖部(股骨頸、股骨粗隆、Ward’s三角)骨密度檢測：于治療前、治療第1個療程、2個療程后，利用Hologic QDR-40000(S/N 55198)雙能X線骨密度儀(購自天津圣鴻醫療器械有限公司)檢測。

3.3 髖關節Harris評分[6]：觀察兩組治療前、治療第1個療程、2個療程的髖關節Harris評分，壞死體積與股骨頭體積比(由髖關節MRI檢查測定)。

結 果

1 兩組治療前后血清VEGF、TGF-β1、PINP及BGP水平比較 兩組治療第1個療程、2個療程的血清TGF-β1、VEGF、PINP水平較治療前顯著降低(P均<0.05)，而BGP水平顯著升高(P均<0.05)；觀察組上述指標改善情況顯著優于對照組(P均<0.05),見表1。

2 兩組治療前后骨密度相關指標比較 兩組治療第1個療程、2個療程的股骨頸、股骨粗隆、Ward’s三角等骨密度指標顯著增高(P均<0.05)，觀察組上述指標改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)，見表2。

3 兩組治療前后Harris評分、壞死體積與股骨頭體積比的比較 兩組治療第1個療程、2個療程的的髖關節Harris評分升高，壞死體積與股骨頭體積比下降(P均<0.05)，觀察組上述指標改善情況顯著優于對照組(P均<0.05),見表3。

表1 兩組治療前后血清VEGF、TGF-β1、PINP及BGP水平比較

注：與治療前比較*P<0.05，與對照組比較#P<0.05

表2 兩組治療前后骨密度相關指標比較

注：與治療前比較*P<0.05;與對照組比較#P<0.05

表3 兩組治療前后Harris 評分、壞死體積 與股骨頭體積比的比較

注：與治療前比較*P<0.05，與對照組比較#P<0.05

討 論

SANFH是一種非創傷型的股骨頭缺血壞死，是骨科常見的疑難病癥。本病進展快、易塌陷，且預后較差，目前已經是非創傷性股骨頭缺血性壞死的重要因素[6]。本病發病機制迄今尚不明確，目前多認為與脂肪代謝紊亂、骨內壓增高、骨質疏松等原因有關[7]。

研究顯示，多種骨組織代謝中細胞因子、膠原蛋白及介質參與了股骨頭壞死后的骨組織修復重建，并且與患者髖關節功能密切相關[8]。在骨組織的再生的過程中，血清血管內皮細胞生長因子可促進血管再生，加速成骨活動，適量的VEGF能夠通過誘導成骨細胞分化以及局部血管增生，從而促進了成骨活動；而過度的VEGF分泌則引起骨組織纖維化，阻止骨組織的修復[9]。TGF-β1則能誘導血管內皮生長因子分泌，并誘導未分化的間充質細胞向纖維細胞分化，引起骨密度降低。臨床研究顯示激素性股骨頭壞死患者中TGF-β1水平顯著高于正常健康人群[10]。PINP則是成骨細胞合成釋放的前膠原纖維的分解產物，該因子能夠反映骨細胞活性、成骨細胞合成骨膠原的能力以及骨形成速率。當股骨頭壞死后破骨細胞吸收速率顯著提高，刺激成骨細胞合成PINP以對抗骨質的破壞，因此，血清中PINP水平可代償性的增高[11]。BGP則是由成骨細胞分泌的非膠原蛋白，其主要功能為促進非結晶鈣磷酸鹽向羥磷灰石轉化，從而提高骨強度，被認為是骨形成功能的良好標志，相關研究亦顯示了股骨頭壞死患者中BGP水平顯著降低，不利于股骨的修改重建。上述因子與骨重建及修復密切相關，故將其作為觀察指標。中醫學認為“腎強則骨健，腎虛則骨枯髓槁”，并認為“氣為血之帥，血為氣之母”[12]。這些傳統理論提示了SANFH的新思路，于補腎補骨治療的同時，輔以活血化瘀之法以通脈。仙靈骨葆膠囊主要成份包括淫羊藿、補骨脂、續斷、知母、地黃、丹參。其中淫羊藿補腎益氣，強腰膝、堅筋骨，藥理研究發現淫羊藿中主要成分總黃酮具有改善血液流變學、抗骨質疏松[13];而淫羊藿苷可促進堿ALP活性和成骨細胞的增殖，同時誘導破骨細胞凋亡，抑制骨吸收。續斷可續筋骨，現代藥理研究發現續斷能促使血腫的吸收、機化，促進軟骨細胞增生，利于骨折愈合。同時對成骨細胞具有保護作用，提高成骨細胞活性和數量，加速骨痂生長和改造。補骨脂主治腎冷精流，骨髓傷敗；其主要成分補骨脂酚可促進堿性磷酸酶活性，抑制破骨細胞活性，從而促進骨形成。地黃涼血活血。知母滋陰潤燥，知母皂苷元可以抑制抑制破骨細胞前體進一步的分化，緩解骨礦物質和骨膠原的減少，減少破骨細胞的產生，同時調節體內雌激素的水平，從而預防和改善骨質疏松癥。丹參活血化瘀，疏經通絡，有學者證明丹酚酸B可促進糖皮質激素型骨質疏松大鼠骨髓間充質細胞向成骨細胞分化，并且能提高血清骨鈣素的含量，促進成骨細胞成熟并提高其活性。諸藥合用，共奏補肝腎、強筋骨功效。

本研究結果顯示，兩組治療第1個療程、2個療程的血清VEGF、TGF-β1、PINP水平較治療前顯著降低，而BGP水平顯著升高；觀察組上述指標改善情況顯著優于對照組；觀察組在上述療程中的骨密度相關指標、髖關節Harris 評分，壞死體積與股骨頭體積比等與對照組具有顯著改善，提示了仙靈骨葆膠囊治療激素性股骨頭壞死的療效顯著，能顯著改善患者髖關節功能，其機制可能與下調VEGF、TGF-β1、PINP表達，上調BGP表達，改善骨密度有關。

[1] 李德魁,徐 林,趙子義.中西醫結合治療激素性股骨頭壞死芻議[J].中醫研究,2008,21(3)：1-3.

[2] 段衛峰,高書圖,劉又文,等.股骨頭壞死愈膠囊對兔激素性股骨頭壞死血流變學影響的實驗研究[J].陜西中醫,2013,34(1)：99-100.

[3] 董松格.激素性股骨頭壞死患者血清PINP、CTX、OST的變化及意義[D].泰山醫學院,2013.

[4] 胥少汀,葛寶豐,徐印坎.實用骨科學[M].北京：人民軍醫出版社,2009：1821-1832.

[5] 何 偉,曾 勤,張慶文.非創傷性股骨頭壞死骨髓水腫與疼痛分級及壞死分期相關性的研究[J].中國修復重建外科雜志,2008,22(3)：299-302.

[6] 歐國峰,董 博,姚 潔.小針刀結合骨復生治療早中期股骨頭壞死療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2017,26(22)：2395-2397.

[7] 陳建龍,姚秀高,周永高.髂總動脈內藥物灌注治療股骨頭缺血性壞死的臨床研究[J].陜西醫學雜志,2016,45(6):713-714,716.

[8] 費 騰,閻作勤.激素性股骨頭壞死發病機制的研究進展[J].中華關節外科雜志:電子版，2011,59(4)：504-508.

[9] 胡志明,王海彬,李祖國,等.TNF-α和VEGF在激素性股骨頭壞死中的變化[J].中國矯形外科雜志,2006,14(12)：912-914.

[10] 劉志雄.骨科常用診斷分類方法和功能結果評定標準[M].北京：北京科學技術出版社,2005：268-270.

[11] 楊廣杰.TGF-β及BMP-2的表達與酒精性和激素性股骨頭壞死關系的對比研究[D].河南大學,2015.

[12] 孫云明.髓芯減壓聯合干細胞移植對股骨頭壞死患者血清PINP、CTX、OST水平的影響[J]. 中國老年學雜志,2015,35(14)：3972-3973.

[13] 譚旭儀,高菲菲,高書圖,等.多孔鉭棒配合股骨頭壞死愈膠囊治療激素性股骨頭壞死臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志,2016,36(1)：40-43.