ATP6V0A2基因突變致皮膚松弛癥一例及文獻復習

石武娟，舒劍波，劉曉軍，宋立，麻慶榮，王丹

皮膚松弛癥（cutis laxa，CL）是一組以皮膚松弛、下垂、無彈性以及伴或不伴內臟器官受累為臨床表現的遺傳性或獲得性結締組織疾病。目前，遺傳性皮膚松弛癥依照基因突變位點及遺傳方式不同可分為5型：常染色體顯性遺傳，是由定位在編碼彈性蛋白的ELN基因突變引起；伴性遺傳，是由定位在Xql3.3上的ATP7A基因突變引起；常染色體隱性遺傳Ⅰ型，該型是由Fibulin5或Fibulin4突變引起；常染色體隱性遺傳ⅡA型，主要由ATP6VOA2突變導致；常染色體隱性遺傳ⅡB型，主要是由PYCR1基因突變引起；常染色體隱性遺傳Ⅲ型。在各型CL中，常染色體隱性遺傳性皮膚松弛癥（autosomal recessive cutis laxa，ARCL）是發病率最高且臨床表現最復雜的類型［1］。ARCLⅡA型以基因ATP6VOA2突變為主要病因，以全身廣泛性皮膚松弛、囟門閉合延遲、生長發育遲緩為突出特征。本研究報告1例經遺傳學分析確診為皮膚松弛癥患兒的診治經過，旨在為遺傳咨詢提供依據，并為相關研究提供參考。

1 病例報告

1.1 患兒情況及診斷 男，27 d，于2017年5月7日主因陣發性臉色青紫2次入本院。患兒35+4周因瘢痕子宮早破水后1 h行剖宮產出生，父母否認患兒有宮內窘迫及生后窒息史。母親28歲，父親29歲，系孕2產2，父母為姨表親近親結婚，第一胎生后很快死亡（具體原因不詳），否認特殊疾病家族史。患兒出生體質量2 850 g，生后即發現患兒全身皮膚松弛，喂養困難，體質量增長緩慢。入院查體：體質量3 220 g，身高 51 cm，頭圍 36 cm，胸圍 33 cm，腹圍 32 cm，神清，精神反應可，鞏膜、顏面、軀干部皮膚黃染，全身皮膚松弛，軀干、四肢皮膚松弛明顯，方顱，雙眼下斜，眼距寬，鄂弓高，鼻梁低，雙手通貫掌，蘭花指，足弓平，呼吸稍促，口周無發紺，前囟門8.0 cm×8.0 cm，后囟門4.0 cm×4.0 cm，顱骨矢狀縫裂開3 cm，前囟門張力不高，雙眼可見黃色分泌物，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，心音有力，心律齊，腹軟，不脹，肝臟右肋下1.0 cm，質軟，四肢活動可，肌張力正常，擁抱反射、握持反射不健全，覓食反射、吸吮反射正常，末梢溫暖，脈搏有力，前臂毛細血管再充盈時間2 s。見圖1。急診胸腹片示新生兒肺炎，腹部未見明顯異常。心電圖正常。B超示肝、膽、脾、腎、腎上腺、腦均未見明顯異常。輔助檢查：血氣、電解質未見明顯異常，直接膽紅素11.9μmol/L，間接膽紅素153.3μmol/L。肝腎功能、心肌酶未見明顯異常。肝炎病毒全項、梅毒、艾滋病（HIV）抗體均陰性。弓形蟲、風疹病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒檢測均陰性。血常規未見明顯異常。甲狀腺功能示未見明顯異常。細胞免疫及體液免疫均未見明顯異常。血尿代謝病篩查未見明顯異常。染色體分析示46，XY。結膜炎治愈后行眼底檢查未見明顯異常。動態腦電圖未見明顯異常。超聲心動圖示卵圓孔未閉。B超示雙側睪丸鞘膜積液。腦干聽覺誘發電位（BAEP）示左側腦干段異常，雙側外周段異常，右耳聽力中重度下降，左耳聽力輕度下降。頭部核磁示雙側額頂葉白質區小片狀稍長T1、稍長T2信號影。雙頂葉部分腦溝細小，腦外間隙增寬，頭顱前后徑短，見圖2。

經患兒家長知情同意后，收集患兒及父母的外周血，提取基因組DNA。采用高通量測序技術進行醫學全外顯子組檢測，并用一代測序驗證（由廣州金域醫學檢驗中心有限公司完成）。測序結果顯示患兒ATP6VOA2基因（NM012463.3）第1內含子上存在c.117+5G＞T純合突變，患兒父母該位點存在雜合突變，見圖3。目前c.117+5G＞T尚少見文獻報道，且人類基因突變數據庫（The Human Gene Mutation DataBase，HGMD）及dbSNP數據庫未見收錄。剪切位點預測軟件（Human Splicing Finder，HSF）提示該突變明顯影響mRNA的剪接，見圖3、4。診斷：（1）常染色體隱性遺傳皮膚松弛癥（Ⅱ型，ATP6VOA2基因突變）。（2）新生兒肺炎。（3）新生兒黃疸（生理性）。（4）結膜炎。（5）卵圓孔未閉。（6）雙側睪丸鞘膜積液。

Fig.1 Clinical phenotype of the child with congenital cutis laxa圖1 先天性皮膚松弛癥患兒臨床表型

Fig.2 MR image of the child with congenital cutis laxa圖2 先天性皮膚松弛癥患兒影像

Fig.3 ATP6V0A2 gene mutation sequencing results of the child and his parents圖3 患兒及父母ATP6V0A2基因突變測序結果

1.2 治療與結局患兒住院后予拉氧頭孢60 mg/（kg·d）靜脈滴注治療，鹽酸氨溴索化痰，霧化吸痰，呼吸道管理，藍光照射退黃疸，妥布霉素滴眼液（托百士）點眼治療結膜炎。患兒存在吞咽困難，予鼻飼配方奶喂養，鍛煉吞咽功能。患兒有舌根后墜，予俯臥位或者側臥位緩解，住院5 d，未見陣發性青紫，肺炎好轉，黃疸消退，雙眼未見分泌物，病情好轉，于2017年5月13日自動出院。患兒生后3個月髖關節篩查示可疑右側先天性髖關節脫位，需定期復查，家屬拒絕進一步檢查及治療。

Fig.4 Results of software prediction圖4 軟件預測結果

2 討論

皮膚松垂、彈性缺失和以面部為主的身體各部位皮膚出現與年齡不符的衰老征象是CL最主要的臨床表現。研究顯示，CL的發病率是1/400萬，ARCL的發病率是1/1 200萬［2］。目前，相關研究至少發現了10個基因與CL發病相關，并且可能有更多的潛在的遺傳缺陷還沒有被發現［1］。CL具有廣泛的表型重疊，尤其是隱性遺傳性皮膚松弛癥，正確的鑒別診斷具有很大的挑戰性。此外，由于缺乏詳細的比較表型數據，很難根據CL患者的臨床情況來預測致病基因［1-2］。近幾年高通量測序技術的應用極大提高了遺傳病致病基因的檢出率。本例患兒攜帶ATP6V0A2基因純合變異，ATP6V0A2基因發生突變可導致常染色體隱性遺傳皮膚松弛癥ⅡA（ARCLⅡA）和皺皮綜合征（wrinkly skin syndrome，WSS），ARCLⅡA具有與皺皮綜合征重疊的特征，因此，他們被一些作者認為是一種嚴重程度不同的疾病［3-4］。對患兒父母進行基因檢測均發現攜帶ATP6V0A2基因雜合變異，位點與患兒相同。

ATP6V0A2相關皮膚松弛癥臨床表現為隨著年齡的增加，患兒皮膚松弛會有所減輕，此患兒生后8個月皮膚松弛明顯減輕。但該病可能伴隨其他普遍的結締性疾病的表現：包括嬰兒時期的巨大的前囟門、先天性髖關節脫位、腹股溝疝以及高度近視等，在大多數受影響的個體中，會有皮質和小腦畸形存在，并且該病與嚴重發育遲緩、癲癇發作和神經系統發育異常有關。本例患兒年齡小，還需進一步隨訪觀察各系統的表現。

ATP6V0A2基因編碼的蛋白分布于高爾基體囊泡和分泌途徑的三磷酸腺苷（ATP）酶質子泵亞單位，參與酸堿平衡和細胞內運輸。ATP6V0A2功能缺陷可導致囊泡運輸障礙，引起高爾基體囊彈性蛋白前體蓄積和糖基化缺陷［5］。目前，已有40個不同的ATP6V0A2突變位點被報道，大部分會導致ATP6V0A2功能缺陷。

目前，有關CL的基因型與表型的相關性尚未明確［6］。Ritelli等［7］研究表明，對于像 ARCL 這樣有著高度異質性的臨床表現、巨大的遺傳/等位基因異質性，而且缺乏比較全面的臨床和分子數據的遺傳疾病來說，全外顯子組測序是一種快速鑒定致病變異的有效方法。對于確診為ATP6V0A2相關的皮膚松弛癥的患兒一定要進行以下評估：（1）髖關節超聲，必要時行髖關節X線片檢查明確髖關節發育情況。本例患兒生后3個月髖關節篩查示有可疑右側先天性髖關節脫位。（2）評估有無腹股溝疝。該患兒B超未見腹股溝疝。（3）眼科檢查。包括屈光檢查，裂隙燈檢查，眼底檢查，以及注意有無先天性角膜發育不良。該患兒眼底檢查未見明顯異常。（4）頭部核磁，如有可疑抽搐發作，行腦電圖檢查。該患兒陣發性青紫，需注意不典型驚厥，本例頭MR示雙頂葉部分腦溝細小，此次住院動態腦電圖未見明顯異常。（5）超聲心動圖檢查有無瓣膜發育不良。該患兒存在卵圓孔未閉。（6）凝血因子檢查［8］。此患兒未見出血傾向，家屬拒絕行相關檢查。

本例患兒父母親為雜合突變，未見異常表現。患兒為純合突變。此病為常染色體隱性遺傳，下一代親屬有25%的概率受影響，50%的可能是無癥狀攜帶者，25%的家庭成員不受影響，因此母親懷孕的產前檢查是非常必要的。該皮膚松弛癥患兒檢測到的基因變異在HGMD數據庫未見收錄，ESP6500siv2_ALL、千 人 基 因 組 （1000g 2015aug_ALL）和dbSNP 147數據庫均未見收錄。因此，本文報告了首例ATP6V0A2基因c.117+5G＞T位點突變引起的皮膚松弛癥患者，并發現了一個新突變位點，豐富了ATP6V0A2基因突變譜，可為遺傳咨詢提供依據，為后續的診治研究提供參考。

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