緩解期雙相障礙Ⅰ型患者腦半球間靜息態(tài)功能連接的探討

成小芳，鄧文皓，陳建山，張一智，鄒文錦，崔立謙，黃癸卯，曹莉萍*

1. 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院(廣州市惠愛醫(yī)院，廣州市腦科醫(yī)院)放射科，廣州 510370

2. 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院(廣州市惠愛醫(yī)院，廣州市腦科醫(yī)院)早期干預科，廣州 510370

3. 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510010

4. 中山大學附屬第一醫(yī)院心理科，廣州 510080

雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)一般是指符合癥狀學診斷標準的躁狂(Ⅰ型)或輕躁狂(Ⅱ型)發(fā)作的一類重性、高致殘性心境障礙[1]。此病具有高發(fā)病、高自殺率、高致殘和疾病負擔重等特征，終生患病率約1%～2.4%[2]。神經(jīng)影像學研究提示BD患者腦結(jié)構及功能連接存在異常，而針對雙側(cè)大腦半球間功能交互作用的研究鮮有報道[3]。半球間鏡像體素自發(fā)活動的高度相關性，是腦固有功能構筑的顯著特征之一[4]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)方法，反映fMRI信號內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)活動特征，為定量研究雙側(cè)大腦半球交互作用提供了有利的手段[5]。基于體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)是一種可以有效評價半球間功能連接的研究方法，可用于量化靜息狀態(tài)下一側(cè)半球與對稱鏡像之間的功能連接同步性[6]。既往彌散張量成像研究結(jié)果顯示BDⅠ型患者胼胝體、右側(cè)扣帶回背側(cè)部、雙側(cè)扣帶回海馬部以及鉤束部分異向同性(fractional anistropy，F(xiàn)A)值減低，白質(zhì)微結(jié)構特別是胼胝體完整性的破壞，可能影響雙側(cè)大腦半球間的交互作用[7]。另有腦電圖研究發(fā)現(xiàn)BD患者半球間及半球內(nèi)相干性較正常人減低[8]。據(jù)此，筆者推測BD患者可能存在大腦半球同步性活動的異常。鑒于既往研究證實BD患者腦激活模式及功能連接變化與情緒狀態(tài)及分型有關[9-10]，本研究特選取被認為具有潛在生物標識特性[11]的緩解期BDⅠ型患者作為研究對象，應用前沿的VMHC算法來探討緩解期BDⅠ型患者是否存在鏡像同倫功能連接的異常。

1 材料與方法

1.1 研究對象

BDⅠ型患者：來源于廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院(廣州惠愛醫(yī)院)門診及住院部患者(2015年2月至2016年12月)。入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(diagnostic and statistical manual of mental disorders：DSM-IV)BDⅠ型診斷標準；(2)患者處于緩解期。緩解期定義為漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HAMD)評分＜7分以及楊氏躁狂量表(young mania rating scale，YMRS)評分＜6分，躁狂或及抑郁癥狀消失≥3月。排除標準：(1)腦器質(zhì)性精神障礙；(2)酒精/物質(zhì)濫用或依賴；(3)合并嚴重軀體疾病；(4)妊娠或磁共振禁忌證；(5)接受過電休克治療。共入組27例。其中，男5例，女22例，年齡范圍16～44歲，平均(28.1±8.19)歲，受教育年限9～19年，平均(13.4±2.56)年，智力商數(shù)(IQ)：103.9±2.23。病程12～192個月，平均(84.03±12.85)個月；HAMD評分1.78±0.01，YMRS評分0.26±0.00。

正常對照組：來自廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院(廣州惠愛醫(yī)院)的職工或家屬及社會招募人士。入組標準：(1)無精神疾病或者藥物濫用史，無頭顱外傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；(2)兩代三系無精神疾病家族史。(3)無核磁共振禁忌證。共22名，男8名，女19名，年齡19～43歲，平均(25.9±6.22)歲。受教育年限9～18年，平均(14.3±2.32)年。

本研究經(jīng)由廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院(廣州市惠愛醫(yī)院)醫(yī)學倫理委員會批準與監(jiān)督，所有受試者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 量表評定

由2名經(jīng)嚴格培訓后的精神科在讀研究生對所有受試者進行HAMD、YMRS量表評定，選取10例患者進行評定者間一致性檢驗，Kappa值為0.79～0.82。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集

臨床評估完成后24 h內(nèi)使用Philips Achieva 3.0 T X-series超導磁共振掃描儀及8通道相控陣頭部線圈采集MRI數(shù)據(jù)。掃描過程中囑咐被試靜息平臥、閉眼，保持清醒；避免做主動思維活動；用海綿墊固定減少被試頭動，佩戴耳塞以減少噪音影響。掃描操作均由同1名經(jīng)驗豐富的影像醫(yī)師完成。

3D結(jié)構像采用T1WI 3D TFE序列矢狀位掃描，成像參數(shù)：TR 8.1 ms， TE 3.7 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，體素 1 mm×1 mm×1 mm，重建矩陣256×256，層數(shù)188，層厚1 mm，層間距0 mm。激勵次數(shù)1。rs-fMRI功能像采用平面回波成像(echo-planar imaging，EPI)序列采集圖像。成像參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms， FOV 220 mm×220 mm；重建矩陣64×64；層數(shù)33；層厚4.0 mm；層間距0.6 mm，翻轉(zhuǎn)角90°：掃描時間為8 min 6 s，共采集240個時間點。

1.2.3 MRI數(shù)據(jù)處理

應用基于MATLAB 2012a平臺的rs-fMRI數(shù)據(jù)處理助手(data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF)對靜息態(tài)數(shù)據(jù)進行處理。

數(shù)據(jù)預處理具體步驟包括：(1) DICOM格式轉(zhuǎn)換：數(shù)據(jù)DICOM格式圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI文件；(2)去除前10個時間點，以保持磁場的穩(wěn)定及受試者適應磁共振環(huán)境；(3)時間層校正，以校正slice獲取的時間差；(4)頭動校正：剔除頭動位移大于1.5 mm或旋轉(zhuǎn)角度大于1.5°。(5)鑒于既往有研究表明微頭動可顯著影響rs-fMRI數(shù)據(jù)的測量[12]，因此本研究也計算了逐幀位移值(frame-wise displacement，F(xiàn)D)，F(xiàn)D代表每個時間點相對于前一個時間點即時頭動的標量。BDⅠ型患者及對照組平均體素特異性FD組間差異應用配對樣本t檢驗進行比較，結(jié)果顯示兩者無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。(6)配準：使用DARTEL的方法生成模版后配準到MNI標準空間。(7)回歸協(xié)變量：包括回歸腦脊液、白質(zhì)信號及Friston 24頭動參數(shù)，同時也去除線性趨勢[13]。(8)濾波(0.01～0.08 Hz)：去除低頻漂移和高頻噪聲(如呼吸和心跳)。(9)使用T1解剖像生成對稱的半球模板，用于緩解半球間解剖差異性，計算半球間功能連接。(10)抽取時間序列，計算兩側(cè)半球間體素對稱的功能連接。獲得的指標即為VMHC。

VMHC指標的獲取是通過計算特定體素及其與鏡像體素之間的BOLD信號的Pearson相關系數(shù)，為了使數(shù)據(jù)更符合正態(tài)分布，通過Fisher z變換將此相關系數(shù)轉(zhuǎn)為z值，而后生成VMHC圖，再進行下一步統(tǒng)計分析，組間VMHC差異腦區(qū)定義為ROI (region of interest)。

1.2.4 統(tǒng)計分析

采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包，對兩組的年齡、受教育程度進行獨立樣本t檢驗，性別比較采用卡方檢驗。使用雙樣本t檢驗對BD組及對照組VMHC值進行灰質(zhì)掩模(mask)逐體素的比較。對得到的結(jié)果進行高斯隨機場校正(Gaussian random field，GRF)，以體素水平閾值＜0.001，自動估算有效平滑核獲得對應的簇水平P＜0.05校正的結(jié)果為顯著統(tǒng)計學差異。對BD組VMHC值差異腦區(qū)與臨床量表評分進行Pearson相關分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

所有受試者者均為右利手。病例組與對照組間的年齡、性別、受教育程度差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05；表1)。

雙樣本t檢驗顯示BDⅠ組較對照組島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋(Rolandic Operculum)、殼核、島葉功能同倫連接減低(圖1，2)。差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，GRF校正；表2)。未發(fā)現(xiàn)BD組較對照組VMHC增高腦區(qū)。

島蓋部額下回及羅蘭迪克島蓋VMHC值與病程呈負相關(r=-0.402，P=0.037；r=-0.402，P=0.038)(圖3，4)，此結(jié)果未能通過多重比較校正。

表1 BDⅠ組與正常對照組一般資料比較Tab. 1 Demographic characteristics of BD group and control group

表2 BDⅠ組與正常對照組VMHC組間差異腦區(qū)Tab. 2 Areas of VMHC differences between groups

圖1 ，2 分別為BDⅠ組與正常對照組間的差異軸面展示圖及腦平面展示圖，BDⅠ組較正常對照組VMHC降低的腦區(qū)包括島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋、殼核、島葉(P＜0.05。GRF校正) 圖3，4 BD組VMHC值差異腦區(qū)與臨床參數(shù)的相關關系Fig.1 Axial MR images. Fig.2 Surface mapping Group comparisons revealed that patients with bipolarⅠeuthymia exhibited lower VMHC than healthy subjects in inferior frontal gyrus (opercular part), Rolandic operculum, insula, putamen (P＜0.05, GRF corrected). Fig. 3 , 4 Correlations between the VMHC values and clinical variables in the BD group.

3 討論

機體活動的和諧統(tǒng)一有賴于大腦半球間腦區(qū)的協(xié)同作用，VMHC是評價半球間功能連接同步性的可靠性及可重復性較高的功能測度之一[14]。本研究應用前沿的VMHC算法探討緩解期BDⅠ型大腦半球間鏡像同倫區(qū)間的功能連接改變，結(jié)果顯示緩解期BDⅠ型患者雙側(cè)島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋、殼核、島葉VMHC值較正常對照組減低，提示以上腦區(qū)雙側(cè)半球間神經(jīng)元自發(fā)活動同步性減低。

額下回在強勢反應抑制過程中具有極其重要的作用。有薈萃分析研究表明BD患者在執(zhí)行情緒及認知任務過程中呈現(xiàn)額下回激活減低，且減低的程度與BD患者一系列異常的精神癥狀如沖動、注意力分散、情緒失控等相關[15]。Hajek等[16]的研究結(jié)果重復印證了BD易感人群額下回的體積的增大，且認為該腦區(qū)結(jié)構的變化可能是疾病負擔與代償機制動態(tài)交互影響的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示緩解期BDⅠ型患者雙側(cè)島蓋部額下回VMHC值減低，且減低的程度與疾病的病程呈負相關，提示該腦區(qū)在疾病慢性化過程中的重要作用。然而，經(jīng)文獻檢索及總結(jié)，在目前鮮有的BD患者VMHC國內(nèi)外研究中[17]，未見有該腦區(qū)受累的報道，這可能與不同研究之間病例組的情緒狀態(tài)、疾病分型不同等因素有關。

此外，本研究另發(fā)現(xiàn)緩解期BD-I型患者雙側(cè)羅蘭迪克島蓋、島葉VMHC值較正常對照組減低。羅蘭迪克島蓋屬于前額葉皮質(zhì)，該區(qū)域與言語功能密切相關，主要負責言語的發(fā)音和計劃。神經(jīng)影像學研究認為羅蘭迪克島蓋可能是強迫癥發(fā)病的關鍵腦區(qū)，該區(qū)域灰質(zhì)體積的減少是強迫癥患者言語流暢性受損的腦結(jié)構基礎[18]。強迫行為是雙相障礙常見的合并癥之一，約占雙相障礙合并癥狀的21%，甚至有研究認為強迫癥是雙相障礙的一種亞型[19]。事實上，既往已有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者羅蘭迪克島蓋灰質(zhì)結(jié)構的損害[20]。本研究團隊前期對雙相Ⅰ型躁狂患者腦功能網(wǎng)絡的小世界屬性分析研究發(fā)現(xiàn)雙相Ⅰ型躁狂組右側(cè)羅蘭迪克島蓋全局效率低于對照組，特征路徑長度大于對照組[21]，無獨有偶，本研究在延續(xù)前期工作的基礎上，同樣發(fā)現(xiàn)了羅蘭迪克島同步性活動減低，以上證據(jù)均可能為闡明雙相障礙的強迫行為疾病機理提供有利的佐證。另外，結(jié)果提示羅蘭迪克島蓋VMHC減低的程度與疾病的病程呈負相關，提示該腦區(qū)可能也與BD慢性化過程有關。島葉是常見的涉及情緒處理的腦區(qū)，參與構成邊緣整合皮質(zhì)的一部分，與杏仁核、前扣帶回、腹外側(cè)前額區(qū)有著廣泛的有效連接[22-23]。研究表明，健康人及雙相障礙躁狂患者在接受痛苦的內(nèi)感受性刺激時島葉呈現(xiàn)出選擇性激活。而本研究結(jié)果顯示島葉鏡像同倫功能連接的減低，提示雙相障礙患者可能存在前額葉-邊緣系統(tǒng)環(huán)路的損害。

邊緣葉-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路是目前提出的闡述情感障礙性疾病病理生理學機理的神經(jīng)解剖模型之一[24]。腹側(cè)紋狀體特異性投射至眶額葉及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，是參與調(diào)節(jié)社交情緒行為方面的重要腦區(qū)。目前較多證據(jù)提示雙相障礙發(fā)病早期存在紋狀體受累。基于體素形態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)躁狂患者[25]、未發(fā)病雙胞胎[26]、青年型患者[27]紋狀體或其組成成分(尾狀核、殼核)體積顯著增大。這可能是對于額葉傳入障礙、或環(huán)路下游結(jié)構缺陷的補償機制[28]。然而，隨著病程遷延及年齡增加，雙相障礙逐漸出現(xiàn)殼核灰質(zhì)體積減少[29]，本研究發(fā)現(xiàn)緩解期患者殼核同步性活動的減低，可能是補償機制不足的結(jié)果。

綜上所述，本研究應用前沿的VMHC算法，發(fā)現(xiàn)緩解期BDⅠ型患者島蓋部額下回、羅蘭迪克島蓋、殼核、島葉等多個鏡像腦區(qū)功能協(xié)同性的損害，為BDI型患者強迫行為、情緒調(diào)節(jié)失常等病癥提供了腦結(jié)構基礎，島蓋部額下回及羅蘭迪克島蓋腦區(qū)可能在疾病慢性化過程中具有重要作用。然而，本研究仍存在較多不足之處。(1) VMHC損害的腦結(jié)構基礎尚未明了[30]，筆者推測腦白質(zhì)結(jié)構完整性特別是胼胝體的破壞，是可能導致VMHC損害的潛在機制，而研究發(fā)現(xiàn)即使在胼胝體缺如的情況下，裂腦患者仍能保持正常代償?shù)撵o息態(tài)網(wǎng)絡及完整的半球功能耦合[31]。接下來的研究中，我們將采用多模態(tài)的分析方法直接獲取同一被試結(jié)構及時域方面的信息，以交叉驗證功能及結(jié)構結(jié)果的可靠性。(2)有研究認為緩解期時的認知功能損害，由于排除了臨床癥狀的干擾，更可能最大程度地反映疾病的遺傳易感性，可考慮作為BD的遺傳“內(nèi)表型”標志[32]，而現(xiàn)階段研究中欠缺對緩解期患者神經(jīng)認知評估，未來的研究將進一步完善，并探索認知功能與VMHC改變的內(nèi)在聯(lián)系。(3)本研究的樣本量較小，且以女性為主，另外，本研究病例組均曾接受精神科藥治療，且用藥史不單一，而樣本量不大的情況下難以根據(jù)具體用藥情況進行分組分析，未來的研究將在擴大樣本量的基礎上，進一步細化研究不同性別及用藥情況患者組是否存在VMHC差異。(4)全腦信號的回歸是一個方法學上的爭議，有研究認為，全腦信號的回歸不僅會帶來負的偏差以及解釋負連接等問題，而且會從基礎上改變組內(nèi)區(qū)域間的連接以及組間的差異，不適合應用于靜息態(tài)fMRI的研究[33]。在本研究中，基于以上考量，筆者僅報道了未回歸全腦信號的結(jié)果。

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