面肌痙攣的靜息態腦功能和結構的初步探究

陸海鋒，張綺婷，張記磊，王夢星，徐帥，秦朝霞，史妍慧，何欣威，杜小霞*，劉建仁*

1. 華東師范大學物理系，上海市磁共振重點實驗室，上海 200062

2. 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院神經內科，上海 200011

面肌痙攣(hemifacial spasm，HFS)是一種由非自主外周神經運動障礙引起的痙攣疾病，臨床特征表現為由外側面神經支配的肌肉非自主的單邊收縮[1]。典型的面肌痙攣患者痙攣大多位于一側，雙側面肌痙攣非常罕見，據統計大約只占0.6%到5%之間[2-4]。而且典型偏側面肌痙攣的患病率為每10萬人中有9.8人患有此病，平均年齡約為44歲，女性略多于男性，但整體發病年齡有年輕化的趨勢[5]。因此，該病的社會關注度在不斷升高。據報道，面部肌肉間歇性痙攣伴隨可能一直影響著患者的情緒，而情緒因素導致患者在社交中的無形壓力，兩者在惡性循環中相互影響，而且很有可能會導致HFS進一步惡化成焦慮等其他疾病[6]。Bao等[7]和Batla等[8]提出，面肌痙攣雖是周圍神經病，但間歇性痙攣激活自主神經系統神經內分泌機制去適應或者是抑制，可能改變了患者的中樞神經系統。有學者利用經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)觀察到皮層的抑制能力減弱是HFS病理至關重要的因素[9]。還有學者用正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)發現HFS患者丘腦葡萄糖代謝異常[10]。以上結果表明HFS是受周圍神經和中樞神經共同的影響而導致的。

近年來，隨著磁共振影像的發展，rs-fMRI被廣泛運用于帕金森氏病、輕度認知障礙、偏頭痛等各種神經系統疾病的研究中[11-13]。其中局部一致性(regional homogeneity，ReHo)值是計算所選體素與其相鄰的26個體素時間序列的同步性。因此，ReHo值反映了腦神經自發活動的局部一致性。有學者用ReHo方法來探究HFS腦功能的改變，并發現在額中回、扣帶回中部等腦區發現異常[14]。形態學分析方法(voxel-based morphometry，VBM)是一種可以獨立的分析方法，可以探測整個大腦的灰質體積并且不需要提前確定感興趣區域[15]。但有關HFS腦功能改變的研究比較少，沒有確切證據證實HFS腦功能的改變。因此筆者結合ReHo和VBM進一步探究面肌痙攣患者中樞神經系統和灰質體積的異常改變特征。

1 材料與方法

1.1 資料

搜集2015年7月至2016年10月上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院神經內科門診33例偏側面肌痙攣患者(其中17例為左側面肌痙攣，16例為右側面肌痙攣)，33例健康志愿者作為對照組，兩組的性別完全匹配并均為右利手，具體見表1。偏側面肌痙攣的診斷由具有經驗的神經內科高級醫師完成，就診根據臨床病史和典型的由一側面神經引起同側不自主的陣發性肌肉收縮而確診為原發性偏側面肌痙攣。納入標準：(1)符合偏側面肌痙攣臨床診斷標準；(2)年齡在18～70歲；(3)常規頭顱MRI檢查未見器質性改變；(4)入組前3個月內未接受肉毒素注射治療。所有測試均獲得了被試者本人的知情同意，并通過問卷和結構檢查排除神經性或精神類疾病。該研究已通過上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院和華東師范大學倫理委員會的審批。

1.2 數據采集

靜息態功能像和結構像的MRI數據采集是在華東師范大學上海磁共振重點實驗室內完成。使用西門子3.0 T Trio儀器，在12通道頭線圈內完成掃描。在掃描前采取泡沫固定頭部來盡量減少被試者的頭動。三維高分辨結構像采用T1加權三維磁共振序列，參數：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，反轉時間為1100 ms，反轉角7°，掃描矢狀位共192層，層厚1 mm，視野256 mm×256 mm，采集矩陣256×256。

靜息態功能磁共振圖像采用平面梯度回波T2*加權序列，參數：TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉角90°，掃描橫斷位共33層，層厚3.5 mm，視野220 mm×220 mm，采集矩陣64×64，一共掃描210幀數據。另外被試者在功能像掃描時被告知閉眼保持平靜狀態。

表1 面肌痙攣患者和健康對照的人口特征(x±s)Tab.1 Demography and clinical scores of the HFS group and control group (x±s)

1.3 數據處理和統計分析

1.3.1 數據預處理

靜息態原始數據的預處理由基于SPM12 (http://www. fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12)的靜息態數據處理軟件(DPABIv2.0,http: //restfmri.net)完成。具體過程包括：先將DICOM數據轉化成NIFTI格式，并去除靜息態數據前10個時間點。依次經過時間層矯正、頭動矯正，進行功能像對準結構像，將頭動，腦白質和腦脊液信號作為協變量回歸掉，再標準化到MNI標準空間，然后以3×3×3的分辨率進行重采樣。預處理后的數據經時域濾波(0.01＜f＜0.1 Hz)來減少低頻和高頻的呼吸影響帶來的噪音，最后用6 mm半高全寬(fullwidth at half-maximum，FWHM)的高斯濾波器對ReHo結果進行空間平滑，全腦信號作為協變量去除。其間超過2 mm平動和2度轉動的被試者將被剔除。

結構像的數據處理采用基于SPM12的CAT12(http: //dbm.neuro.uni-jena.de/cat12/)軟件完成。主要的過程：利用CAT12將大腦分割成灰質、白質、腦脊液，再進行重組，標準化到MNI空間；再采用半高全寬高斯進行空間平滑，平滑核為8 mm。其間計算全腦顱內體積(total internal-volume，TIV )，在統計時作為協變量去除。

1.3.2 統計分析

采用SPSS 23.0軟件對被試者的年齡進行獨立樣本t檢驗。采用SPM12軟件分別對兩組被試者的ReHo和VBM統計圖進行雙樣本t檢驗。其中ReHo值的雙樣本t檢驗以年齡和性別作為回歸協變量，VBM結果的雙樣本t檢驗以年齡、性別和TIV值作為回歸協變量。得到兩組之間的ReHo值和灰質體積顯著差異的腦區。其中ReHo和VBM統計圖t檢驗結果體素水平上的閾值為P＜0.005，再經FWE檢驗多重比較校正(P＜0.05，體素數＞30)，存活的腦區為顯著腦區。

圖1 兩組ReHo和VBM的差異腦區圖。A代表HFS ReHo值顯著降低的腦區(HFS＜HC，P＜0.05，FWE校正)。B代表VBM結果灰質體積顯著減小的腦區(HFS＜HC，P＜0.05，FWE校正)。L：左側；R：右側。圖中的X，Y，Z是MNI中的坐標Fig. 1 Clusters showing significant ReHo and VBM differences between two groups. A: Brain decreased image of ReHo in the HFS (HFS＜HC, P＜0.05, FWE correct). B: Brain decreased image of VBM in the HFS (HFS＜HC, P＜0.05, FWE correct). L: Left. R: Right. X, Y, Z belong to Montreal Neurological Institute coordinates.

表2 組分析ReHo值和VBM的結果顯著的腦區Tab.2 Brain regions of ReHo and VBM compared to healthy control group

2 結果

ReHo和VBM的結果：兩組之間做雙樣本t檢驗，面肌痙攣患者組相對于正常對照組有顯著差異的腦區主要在小腦部分，進一步用MNI小腦分割模版確認患者比對照組在左側小腦Ⅵ區域ReHo顯著降低(表2，圖1)，閾值為P＜0.005，團塊大于30個體素，cluster-level經過FWE檢驗矯正P＜0.05。VBM的結果是患者主要在左側小腦Ⅵ區域并延伸到左側CrusI區灰質體積顯著小于正常對照組(表2，圖1)，閾值為P＜0.005，團塊大于30個體素，cluster-level經過FWE檢驗矯正P＜0.05。

3 討論

本研究采用ReHo (局部一致性)分析方法，發現靜息狀態下偏側面肌痙攣患者對比于健康對照在左側小腦的Ⅵ小葉區顯著降低，說明偏側面肌痙攣患者左側小腦的Ⅵ區神經活動的局部一致性降低。另外，VBM基于體素的形態學分析客觀的定量計算得出的結果同樣也是在左側小腦的Ⅵ區顯示出面肌痙攣患者比正常人灰質體積顯著減少。雖然ReHo和VBM異常的腦區均在Ⅵ區，其異常的腦區較為接近，但是不完全重疊。一般腦結構的改變會影響功能，而長期的功能的改變也會導致結構的適應性的改變。本研究結果提示長期的面肌痙攣導致患者小腦Ⅵ區結構和功能的改變，且不完全重合，說明Ⅵ區可能同時存在結構和功能的改變。

目前國內外有關面肌痙攣的磁共振結構和功能的研究較少。Tu等[14]報道面肌痙攣患者相對正常人ReHo值在左側額中回，左側扣帶回內側，左側舌回，右側顳上回，右側楔前葉下降，而ReHo值在左側體感皮層，扣帶前回，右側腦干和小腦上升。目前筆者僅檢索到此一篇相關的研究，其結果和本研究結果不一致，其原因可能是被試的異質性較大，還需要更大的樣本和分側研究來進一步驗證。在本研究中同時包含了左側面肌痙攣患者和右側面肌痙攣患者，而其異常均發生在左側小腦。筆者對左側面肌痙攣患者和右側面肌痙攣患者分開分析發現(被試有限，其結果經不起矯正)，其異常的腦區有相同的地方也有不同的地方，而小腦是他們共同異常的腦區，所以筆者認為小腦在面肌痙攣的病理中發揮了重要作用。由于目前患者數據有限，分左面肌痙攣和右側面肌痙攣研究其結果不夠顯著，后期的研究中將分側研究。

研究表明，小腦是重要的運動調節中樞，小腦與大腦皮層有著正向和反向反饋系統。而大腦與小腦反饋系統表明感覺運動皮層的信息傳到小腦，會在小腦的不同區域進行處理[16]。根據前人所做的與小腦相關的腦功能磁共振實驗，在執行感覺運動任務時[17-20]，小腦前葉Ⅴ小葉區和Ⅵ小葉區顯著激活。所以在某種程度上提示，HFS患者在小腦Ⅵ小葉ReHo值的降低代表著患者在靜息狀態下局部感覺運動功能連接活動異常。另外，生物學方面有關研究結果表明，小腦前葉和Ⅷ小葉與手臂和腿部相關的感知覺相關，而與臉部感覺相關的則是在Ⅵ小葉[21]。因此面肌痙攣患者可能長期以來機體本身為了抑制面部肌肉的抽搐導致小腦Ⅵ小葉區異常或者受損，感覺運動能力降低。而感覺運動小腦主要對應于其軀體的感覺部分接受外界信息和本體感受的輸入，通過脊髓和軀體感覺的傳入，以及將輸出信號發送到執行區域，以控制和引導正確的正在進行的動作，此過程有可能因異常狀態而無法控制自身肌肉的跳動。Burciu等[22]在頸部肌肉痙攣(cervical dystonia，CD)的研究中也發現小腦的感覺運動區有異常。同樣VBM結果顯示Ⅵ小葉區灰質體積顯著降低可能由于長期頻繁運用該腦區導致此區域灰質體積受損。結合VBM與ReHo的結果，可能是因為長期以來的痙攣緊張影響結構上的Ⅵ小葉灰質受損，同時Ⅵ小葉也存在功能異常，功能的結構的異常同時存在，且可能相互影響。總之小腦Ⅵ小葉的異常在面肌痙攣的病理中發揮了重要作用。

總之，根據結構態和功能態的MRI結果表明，面肌痙攣患者比健康對照在感覺運動功能上有顯著受損和異常。小腦的Ⅵ區損傷可能是導致患者持續痙攣的原因之一，而本實驗沒有發現大腦皮層的顯著差異，周圍神經病變所致的面肌痙攣與大腦功能結構是否相關還待進一步探究。本研究的不足之處是患者的病程跨度太大，個體差異較大，并且樣本量有限。因此需要增加樣本量，來進一步做與痙攣強度相關等問題。

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