血清25(OH)D與老年慢性阻塞性肺病病人肺功能、骨骼肌功能的關(guān)系

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病,氣流受限通常呈進(jìn)展性,與氣道和肺對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)。血清25-羥基維生素D[25(OH)D]是維生素D的活性代謝產(chǎn)物,具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。近年的研究發(fā)現(xiàn),維生素D受體廣泛存在于氣道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中,維生素D可在肺組織內(nèi)發(fā)揮作用,參與了COPD的發(fā)生和進(jìn)展[1]。在肌細(xì)胞纖維膜上同樣存在許多維生素D受體,維生素D可促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成,低維生素D水平與肌肉質(zhì)量和肌肉力量的下降相關(guān)[2]。骨骼肌功能障礙是COPD相關(guān)的全身嚴(yán)重后果之一[3],骨骼肌力量或功能下降可降低病人的行動能力及運(yùn)動耐力,導(dǎo)致COPD病人的生活質(zhì)量不同程度受損。本研究旨在探討老年COPD病人維生素D缺乏程度與肺功能嚴(yán)重程度、骨骼肌功能間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2013年10月至2016年4月至南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院呼吸內(nèi)科和老年科就診的老年穩(wěn)定期COPD病人150例。其中男102例,女48例,年齡60～84歲,平均(72.51±7.43)歲。入組者符合2013年COPD全球策略修訂版[4]中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、充血性心力衰竭、肺結(jié)核、閉塞性細(xì)支氣管炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等疾病以及影響維生素D水平的其他疾病,如甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、腫瘤等;神經(jīng)肌肉源性等影響肌肉功能的疾病;癡呆、長期臥床等不能配合檢查者;半年內(nèi)使用維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素和雙膦酸鹽類藥物者；有苯巴比妥、苯妥英鈉等影響維生素D代謝的藥物使用史。對照組為在我院體檢中心進(jìn)行體檢的人群,其納入標(biāo)準(zhǔn)為:無呼吸系統(tǒng)疾病病史,并且年齡、性別比例、民族分布與病例組匹配。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會通過,并與病人簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集:收集所有研究對象的一般資料(性別、年齡、種族、既往疾病史、吸煙史、家族史等)以及臨床資料(癥狀、體征、X線胸片或胸部CT等)。測量身高、體質(zhì)量,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2.2 25(OH)D及hs-CRP 測定:所有研究對象采集清晨空腹靜脈血,離心分離血清,-80 ℃保存。采用ELISA法測定血清25(OH)D水平,測定試劑盒的批間變異系數(shù)為6.6%,批內(nèi)變異系數(shù)為5.9%。維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)是25(OH)D<20 ng/ml,維生素D不足的標(biāo)準(zhǔn)是:20 ng/ml≤25(OH)D<30 ng/ml[5]。采用乳膠增強(qiáng)散射比濁法檢測hs-CRP,儀器為日立7600-DPP。

1.2.3 肺功能測定:所有研究對象采用美國VMAX ENCORE 229肺功能儀進(jìn)行肺功能測定,記錄1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC。根據(jù)2013年COPD全球策略修訂版[4]對每組病人進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的綜合評估。FEV1/FVC<70%診斷為COPD,其中FEV1%>80%為輕度(GOLD1)、50%≤FEV1%<80%為中度(GOLD2)、30%≤FEV1%<50%為重度(GOLD3),FEV1%<30%為極重度(GOLD4)。

1.2.4 握力測定:用握力(Jamar數(shù)字握力計(jì),美國)來反映上肢骨骼肌力量。左右手分別測3次,取最大值為測定結(jié)果。

1.2.5 4 m步速和五次起坐試驗(yàn):通過此兩項(xiàng)評估骨骼肌的能力。4 m步速測定:在長度>6米的診室內(nèi)用平日的步速走完4 m的直線距離,記錄所需時(shí)間。五次起坐試驗(yàn):受試者在胸前交叉雙臂并嘗試一次從椅子上站起,盡可能快地在不用雙臂的情況下從椅子上站起來,重復(fù)五次此動作,并記錄時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料及臨床指標(biāo)比較 2組間性別構(gòu)成、年齡、BMI等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。COPD組吸煙率、25(OH)D缺乏比例及起坐試驗(yàn)時(shí)間高于對照組,血清25(OH)D水平及握力低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。COPD組血清鈣、4 m步速與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)。見表1。

2.2 血清25(OH)D與COPD嚴(yán)重程度的關(guān)系 不同GOLD分組間25(OH)D缺乏比例不同,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.522,P=0.006),病情嚴(yán)重程度最重的GOLD4組25(OH)D缺乏比例最高。隨著病情嚴(yán)重

表1 COPD組與對照組間各臨床指標(biāo)的比較

注:與對照組比較,*P<0.05,**P<0.01

程度的加重,炎癥指標(biāo)hs-CRP 有升高趨勢,多組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.09,P<0.001)。隨著GOLD分級的加重,握力有下降趨勢,GOLD4組較GOLD1、GOLD2組握力明顯減低(P<0.05)。起坐試驗(yàn)時(shí)間、4 m步速比較,4組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 COPD病人不同GOLD分組間臨床資料比較

注:與GOLD1組比較，*P<0.05;與GOLD2組比較，△P<0.05;與GOLD3組比較,▲P<0.05

2.3 COPD病人FEV1%與25(OH)D、hs-CRP及其他指標(biāo)的相關(guān)分析 FEV1%與血清25(OH)D水平(r=0.41,P<0.01)呈正相關(guān),與吸煙(年支)(r=-0.49,P<0.01)呈負(fù)相關(guān),與血清hs-CRP 濃度(r=-0.29,P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。

2.4 不同性別COPD病人FEV1%、25(OH)D水平與握力的相關(guān)分析 男性FEV1%與握力呈正相關(guān)(r=0.31,P<0.01),25(OH)D水平與握力呈正相關(guān)(r=0.43,P<0.01)。女性FEV1%與握力無相關(guān)性(r=0.07,P>0.05),25(OH)D水平與握力呈正相關(guān)(r=0.24,P<0.01)。

3 討論

25(OH)D是維生素D在血液循環(huán)中的主要形式,反映了機(jī)體維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn),老年COPD病人中有相當(dāng)比例的人存在維生素D缺乏。COPD病人的25(OH)D水平以及煙草暴露與FEV1%有顯著相關(guān)性,GOLD分級越嚴(yán)重、氣流受阻越嚴(yán)重組的病人血清25(OH)D缺乏率越高[6]。本研究中COPD病人25(OH)D水平、吸煙年支數(shù)與FEV1%呈顯著正相關(guān)關(guān)系,與Zendedel等[6]的研究結(jié)果一致。低維生素D水平預(yù)示著更顯著的FEV1%的下降。

C反應(yīng)蛋白是一種反映炎癥狀態(tài)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,可作為COPD炎癥反應(yīng)程度的一個(gè)敏感指標(biāo)。本研究中COPD病人hs-CRP 濃度與FEV1%呈負(fù)相關(guān),提示COPD病人肺功能的下降與體內(nèi)炎癥關(guān)系密切,而維生素D缺乏是慢性炎癥持續(xù)存在的可能原因之一。

COPD不僅是局限于呼吸系統(tǒng)的疾病,骨骼肌功能障礙是COPD的常見肺外表現(xiàn)。臨床上常用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)來評估COPD病人的肺功能及活動能力,考慮到6MWT測定時(shí)有禁忌證限制,測試結(jié)果受到心功能、靜息心率、合并癥等多因素的影響[7],故本研究未將6MWT作為首選的反映骨骼肌功能的指標(biāo)來進(jìn)行測定,而選用了4 m步速。Kharbanda等[8]發(fā)現(xiàn)大部分的COPD病人伴隨有股四頭肌肌力下降。而人體各部分肌肉的肌力密切相關(guān),握力與下肢肌力有較好相關(guān)性,并且能反映機(jī)體的活動能力[9],且握力檢測更簡便易實(shí)施,故我們選用握力來評估肌力。本研究發(fā)現(xiàn)COPD病人與年齡、性別構(gòu)成相匹配的健康老年人相比,握力偏低,起坐試驗(yàn)耗時(shí)更長。COPD組隨著病情嚴(yán)重程度的加重,維生素D缺乏比例增加、hs-CRP水平升高,握力下降也更明顯。Pearson相關(guān)分析提示，男性COPD病人FEV1%、握力與25(OH)D水平均呈正相關(guān)。女性COPD握力與FEV1%相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與病例數(shù)偏少有關(guān),未來可通過增加病例數(shù)進(jìn)一步分析明確兩者的關(guān)系。骨骼肌力的下降與慢性炎癥有關(guān),COPD病人不僅表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞增多,在血清和肌肉中也聚集有大量炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì),過多的炎癥細(xì)胞因子會促進(jìn)骨骼肌纖維以及蛋白含量的退化,破壞肌力和肌肉對疲勞的耐受力[10];另一方面,COPD病人線粒體呼吸功能受損,過氧化物酶體增殖物激活受體α mRNA表達(dá)水平下降也是骨骼肌功能下降的原因之一[11];此外,低血清25(OH)D水平與肌肉力量下降密切相關(guān),維生素D的缺乏可導(dǎo)致骨骼肌Ⅱ型肌纖維的減少和萎縮[12]。

4 m日常步速測定和五次起坐試驗(yàn)是國內(nèi)外常用的評估下肢肌力、軀體功能和活動能力的工具,本研究未提示兩項(xiàng)指標(biāo)在COPD組間以及與對照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,考慮原因可能與測試距離和時(shí)間較短、步速易受主觀認(rèn)知影響、下肢肌力與步速呈非線性關(guān)系等因素有關(guān)。

我們認(rèn)為臨床上可通過檢測25(OH)D、hs-CRP 水平以及握力來了解COPD病人的活動能力和肺功能嚴(yán)重程度,尤其適用于因各種原因不能配合或者未能行肺功能檢查的病人的評估。

維生素D與COPD關(guān)系密切,本研究提示COPD病人肺功能下降與低25(OH)D水平顯著相關(guān)。補(bǔ)充維生素D一方面可通過調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化等作用延緩COPD的肺功能受損進(jìn)展,另一方面維生素D還可作為骨骼和肌肉的營養(yǎng)劑,改善COPD病人的骨質(zhì)疏松和骨骼肌功能。

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