無創指標對乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張程度的預測價值

韋 仲，毛 華

南方醫科大學珠江醫院消化內科，廣東 廣州 510282

食管胃底靜脈曲張是肝硬化常見的并發癥，食管胃底靜脈曲張破裂出血是嚴重威脅生命的急癥[1]，首次出血死亡率高達50%～70%，反復出血死亡率高達80%[2]。預測靜脈曲張程度并進行早期的干預非常重要。胃鏡檢查明確食管靜脈曲張程度是最準確、最直觀的方法，指南建議無靜脈曲張的代償期肝硬化患者沒隔1年需行胃鏡檢查評估，有輕度靜脈曲張每年至少接受1次胃鏡檢查，失代償期0.5～1年內至少1次胃鏡檢查[3]。但是普通胃鏡作為有創檢查措施，一般患者有恐懼心理，且存在誘發出血的可能性。瞬時彈性成像技術通過測定超聲波在肝臟中的傳導速度來計算肝臟的硬度值（LSM），從而來判斷肝纖維化程度[4-5]。近年來已經有研究證實，瞬時彈性成像技術檢測肝臟硬度值評估肝臟纖維化程度[6]，而肝臟纖維化程度直接影響著門靜脈的壓力變化，因而可以間接反映食管靜脈曲張的情況。既往的研究中，肝硬度值[7-8]、影像學結果[9-11]、血清學指標[12-14]都被單獨用來預測食管靜脈曲張的發生，但目前聯合指標預測的研究并不多，選用的指標也沒有統一的標準，缺乏多中心研究。本研究進行回顧性收集我院乙肝肝硬化失代償期患者，進一步探討肝臟硬度值與B超結果和血清學指標聯合應用在預測食管靜脈曲張程度上的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年11月～2017年8月在我院消化內科住院的肝硬化失代償期患者為研究對象。所有患者均行上腹部CT或肝穿刺活檢明確診斷為肝硬化失代償期。診斷標準符合2015年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會編寫的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2015年版）》[15]中的慢性乙型肝炎診斷標準。排除標準：（1）其他肝炎病毒（甲、丙、戊和庚型病毒）；（2）酒精性、非酒精性、自身免疫性、藥物性、遺傳代謝性等其他導致肝炎的因素；（3）合并心、腦、腎疾??；（4）原發性肝癌；（5）既往有脾動脈栓塞或脾切除史、Tips治療史、1月內發生食管靜脈曲張破裂出血或既往經過胃鏡下治療的患者；（6）大量腹水、體質量指數＞28及肋間隙過窄等影響肝臟硬度檢測的患者；（7）有服用影響凝血機制藥物的患者。符合納入條件的患者共110例，男性患者81例，女性患者29例，年齡56.46±12.22歲。

1.2 方法

患者入院后均抽血查肝腎功能、血常規、凝血功能、乙肝兩對半及乙肝病毒DNA定量，完善消化系彩超、胃鏡檢查及肝臟硬度值測定。

1.2.1 肝臟硬度檢測方法 采用在Fibroscan基礎上由中國自行設計指導的全球最先進的第三代瞬時彈性成像技術Fibrotouch（FT-B型，無錫海斯凱爾醫學技術有限公司）檢測肝臟硬度。選擇右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢測區域，首先使用二維成像，選擇檢測位點，避開肝內囊腫、結節、大血管等組織，以Fibrotouch探頭在檢測位點連續檢測肝臟硬度，結果用彈性值（kPa）表示，檢測者均為經過專業培訓的主治醫師以上級別的經驗豐富的醫師，要求成功檢測10次，取中位數為檢測結果，并要求四分位差小于中位數的1/3，成功率＞80%，視結果可靠。

1.2.2 胃鏡檢查 由我院內鏡中心經驗豐富的主治及以上級別的醫生完成，靜脈曲張程度根據中華醫學會會消化內鏡分會2009年《消化道靜脈曲張及出血內鏡診療規范試行方案》[16]，輕度：曲張靜脈呈直線型，D0.3，紅色征（-）；中度：曲張靜脈直徑D0.3，紅色征（+）或曲張靜脈呈蛇形迂曲隆起；D1.0，紅色征（-）；重度：曲張靜脈D1.0，有曲張靜脈呈串珠狀、結節狀或瘤狀，D1.5及以上，紅色征（±）。

1.3 統計分析

采用SPSS20.0統計軟件進行統計學分析，正態分布資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。將單因素分析后差異有統計學意義的指標再進行非條件logistic回歸分析，找出影響靜脈曲張程度的獨立預測因素。以胃鏡發現的靜脈曲張程度為金標準繪制受試者工作特征曲線（ROC），計算曲線下的面積（AUC）。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

在110例乙肝肝硬化患者中，以胃鏡下食管靜脈曲張分級進行分組：無或輕度靜脈曲張組患者35例，中-重度靜脈曲張組患者75例。兩組患者肝臟硬度值、血小板計數、白蛋白、凝血時間、門靜脈直徑、脾臟直徑、脾臟厚度、右肝臟斜徑、左肝上下徑及前后徑的平均值見表1。

表1 兩組食管靜脈曲張患者指標與單因素分析結果（Mean±SD）

2.2 模型構建

通過單因素分析，白蛋白水平、肝臟的直徑差異無統計學意義（P＞0.05。表1）。以靜脈曲張程度分組為因變量（Y），以肝臟硬度、血小板計數、凝血時間、門靜脈寬度、脾臟直徑及厚度為自變量（xn）做logistic回歸分析，有統計學意義指標為肝臟硬度、血小板計數、凝血時間、門靜脈寬度、脾臟厚度（表2）。根據回歸系數建立預測靜脈曲張程度的回歸方程結果為1.07×肝臟硬度值-0.057×血小板計數+0.783×凝血時間+1.876×門脈直徑-0.06×脾臟厚度-40.248。

表2 Logistic多因素分析結果

2.3 模型的靈敏度和特異度

對已建立的模型進行ROC曲線分析，以評價其評估靜脈曲張的靈敏度和特異度。ROC曲線下面積為0.979，診斷敏感性為98.7%，特異度為97.1%（圖1）。

圖1 預測食管靜脈曲張程度的受試者工作特征曲線

3 討論

我國是乙肝病毒感染率較高的地區，門靜脈高壓是乙肝肝硬化失代償期的主要癥狀，持續門靜脈高壓引起側支循環開放所導致的食管靜脈曲張破裂出血是最常見的并發癥，因曲張靜脈管壁薄弱，缺乏彈性收縮，難以止血，死亡率高。對門靜脈曲張程度的檢測的金標準有胃鏡檢查和門靜脈壓力測定，但均為侵入性有創操作，安全性較低，患者接受檢查時多有不適，降低了患者的依從性。瞬時彈性成像技術、血清學檢驗、影像學等檢查均為無創方法，聯合利用這些指標尋找無創評估食管靜脈曲張的方法具有重要的臨床意義。

瞬時彈性成像技術采用切變彈性探測儀對患者進行肝臟彈性測定提供肝臟硬度的確定數值，在肝纖維化的診斷價值已經得到了充分的肯定。有關學者進一步研究發現，肝硬度值這一指標不僅可以用于評估肝硬化患者肝臟纖維化嚴重程度，還可以用于門脈高壓及食管靜脈曲張的預測[17-19]。部分前瞻性研究結果認為，肝臟硬度值是評估肝纖維化和門脈高壓的可靠指標[20]，LSM值＞6.8 kPa高度提示肝臟纖維化，而LSM＜8.9 kPa時則可基本排除門脈高壓的可能；而有研究提出瞬時彈性成像技術可以預測EV患者的出血風險[8]，當LSM＞19.2 kPa時有較大的出血風險，需要進一步行內鏡檢查并進行早期干預；有學者研究了106例肝硬化病人的肝臟硬度值、脾臟長度、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、轉氨酶、血小板等指標，認為白蛋白水平和脾臟長度能夠較好地預測食管靜脈曲張（AUC分別為0.789和0.753）[21]；一項510患者參與的多中心研究提出，血清學標志（血小板計數、AST/ALT、AST/血小板、Forns指數、Lok指數、Fib4指數）可以作為有效的指標來預測肝硬化患者出現EV的風險[22]；有研究借助于瞬時彈性成像技術探討了肝硬化患者肝臟及脾臟硬度與門脈高壓的關系：隨著肝硬化患者食管靜脈曲張程度加重，肝臟及脾臟硬度值進行性增加，肝臟及脾臟FS值預測食管靜脈曲張的最佳界值點分別為18.0 kPa、44.5 kPa，并認為脾臟的硬度值對門脈高壓的診斷更具有臨床意義[23]；徐瀚清[24]等評估了門靜脈寬度、脾臟硬度、肝臟硬度對EV的預測價值，認為3項指標均有一定的單獨診斷價值，聯合診斷則可提高靈敏度的特異度，具有更高的預測價值.

本研究分析發現，不同程度的EV患者的肝臟硬度、血小板計數、凝血時間、門靜脈寬度、脾臟直徑及厚度的差異是有統計學意義的，再進一步通過logistic回歸分析顯示，肝臟硬度、血小板計數、凝血時間、門靜脈寬度、脾臟厚度與食管靜脈曲張程度具有相關性，與已有的文獻報道結果相一致。建立預測食管靜脈曲張程度的回歸方程，ROC曲線下面積為0.979，診斷敏感性為98.7%，特異度為97.1%，肯定了該模型在食管靜脈曲張評估中的價值。李勤濤[25]及王曉彤[26]的研究也支持本研究的結果。

目前對無創指標預測食管靜脈曲張程度的研究較多，各種無創指標的特異性及敏感性不盡相同[27]。本研究所建立的預測模型在本院乙肝肝硬化患者中敏感性和特異性較高，具有一定的臨床應用價值，但尚缺乏多中心大樣本量的數據支持，對于其他病因的肝硬化患者是否適用，尚有待于進一步研究。

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