2017年去腎神經治療高血壓研究新思考新實踐

董 徽，蔣雄京

難治性高血壓會導致嚴重的心腦血管事件，并且缺乏行之有效的治療方法，是臨床治療高血壓的棘手問題。Symplicity HTN_1[1]和Symplicity HTN_2[2]兩項研究開啟了腎交感神經消融術(renal denervation，RDN)治療難治性高血壓的序幕，但隨后的隨機對照研究Symplicity HTN_3[3]卻不如人意，降壓效果并未達到顯著的統計學差異。此后，國內外開始暫停RDN臨床試驗，很多廠商放棄了RDN治療儀器的研發。然而，RDN的相關研究卻未止步。2017年8月28日歐洲心臟病協會年會公布了期待已久的Spyral HTN OFF_MED研究的結果，為RDN在降低血壓方面的有效性提供了確切的臨床證據[4]。

Spyral HTN_OFF MED研究是一項多中心(美國、歐洲、日本、澳大利亞)、隨機、假手術對照、單盲的臨床試驗。入選標準：(1)未服用降壓藥物或停用降壓藥物治療的患者；(2)診室收縮壓滿足≥150mmHg且<180mmHg；(3)診室舒張壓≥90mmHg；(4)24小時動態血壓監測(24h ABPM)的平均收縮壓滿足≥140mmHg且<170mmHg。排除標準：(1)腎動脈解剖結構不合適(允許有副腎動脈)；(2)腎小球濾過率<45ml/(min·1.73m2)；(3)1型糖尿病或糖化血紅蛋白>8.0%的2型糖尿病；(4)繼發性高血壓。入選患者隨機分為RDN組和假手術對照組。研究旨在比較兩組之間主要終點及3個月時24小時血壓變化。同時，監測血液或尿液標本以確保患者未服用降壓藥物。2015年在進行該研究設計時，預設要入組50對[5]，1年半時間入組80例患者(RDN組38例，假手術組42例，兩組間可比性好)。術后3個月時，RDN組的24h動態血壓與假手術組相比，平均收縮壓和舒張壓分別下降5mmHg和4.4mmHg，剛好達到預設的目標值(24h平均收縮壓下降≥5mmHg)，見圖1。

圖1 SPYRAL_HTN_OFF研究3個月時RDN組和假手術組診室血壓和24hABPM的變化

RDN的適應證是該研究關注的焦點之一。結果提示，第一，RDN術可能并不適用于所有高血壓患者。通過對受試者血壓變化趨勢分析發現，RDN組38例受試者有10例血壓并無應答，提示RDN治療并非在所有高血壓患者中均有效。第二，該研究可能選擇了適合進行RDN治療的人群。在美敦力Symplicity系列研究中有較高比例的患者血壓對RDN無應答，而Spyral HTN OFF_MED研究中則有近四分之三的受試者血壓下降，提示該研究的入選指征正在向適合行RDN的患者群體靠近。眾所周知，RDN治療高血壓的前提條件是高血壓與腎交感神經興奮有關。由于目前還沒有好的方法評估患者腎交感神經的興奮性，這就使得適合行RDN治療的患者難以被準確識別，在實際臨床工作中只能選擇交感神經整體較為興奮的患者[6]。評價整體交感神經的興奮性，主要有幾個可操作的標準。首先是年齡應相對較小，Spyral HTN OFF_MED研究中RDN組受試者平均年齡為56歲，相比于之前的研究明顯降低。其次是基礎心率應較快，該研究通過動態心電圖評估顯示，整體受試者的平均心率超過70次/分，RDN組的平均心率為72次/分，數值較以前的研究高。第三，該研究重視入選舒張壓高的患者。因為單純收縮期高血壓往往意味著血管重構更嚴重，與收縮壓及舒張壓均高的受試者相比，單純收縮壓升高的患者在RDN術后血壓下降往往不明顯。因此，Spyral HTN OFF_MED研究的入選標準規定，受試者的診室舒張壓應≥90mmHg。因此，筆者認為適宜RDN治療的高血壓人群應具備高交感興奮性的一般特征，即(1)中青年且高血壓持續Ⅱ～Ⅲ級；(2)舒張壓≥90mmHg；(3)基礎靜息心率≥70次/分[7]。

另一個需要關注的問題是消融器械。Spyral HTN OFF_MED研究中使用的消融導管為美敦力多極射頻消融導管。該導管上有4個電極以90度的間隔均勻分布在螺旋型電極環的4個象限中，釋放于腎動脈后自動恢復為螺旋形[4]。由于其直徑較腎動脈大，徑向支撐力使電極貼壁良好、固定可靠、能量傳輸穩定、并能抵抗腎動脈痙攣，可克服之前Symplicity系列研究所使用的單極消融導管受呼吸影響大、貼壁旋轉困難、四象限消融不充分等缺點。在消融部位方面，該研究在腎動脈主干和分支都進行了消融，平均每側腎臟為22個點，分支平均13個點。提出分支消融是基于腎交感神經和腎動脈的解剖特征，腎交感神經呈藤繞式分布在腎動脈的外膜，隨著腎動脈直徑逐漸變細，神經纖維離血管內膜就越近，進行分支消融有可能用更低的能量即可損壞更多的神經纖維，使消融效果更好[8]。該研究采用了主干加分支的消融方式，總能量(22×6×60=7920W·s)較以前單極導管傳遞的能量(6×8×120=5760W·s)增加了約37.5%，這樣做的目的就是希望通過傳遞更多的能量到腎交感神經，破壞更多的神經纖維。但增加消融點數和能量總和是否對腎動脈的解剖和組織學產生中遠期影響，仍需要時間進一步隨訪觀察來證實。

總之，雖然Spyral HTN OFF_MED研究結果表明，RDN治療后血壓降幅具有統計學意義，但由于該研究樣本量有限，隨訪時間較短，也很難進行亞組分析以及回歸分析，因此仍不能太樂觀。未來需要擴大樣本量，進一步延長隨訪時間，從而獲得更加真實可靠的結果。目前我國正在進行一項研究使用Iberis多電極腎動脈射頻消融導管系統用于治療原發性高血壓，通過前瞻性、多中心、盲法、隨機對照試驗(Iberis_HTN，ClinicalTrials.gov number,NCT02295683)[9]研究其安全性、有效性，該研究擬入組204例，固定降壓藥，在RDN后3個月和6個月評價結果，有望進一步驗證Spyral HTN OFF_MED研究的結論。

[1]Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter_based renal sympathetic denervation for resistant hypertension： a multicentre safety and proof_of_principle cohort study[J]. Lancet,2009,373(9671):1275-1281.

[2]Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment_resistant hypertension (The Symplicity HTN_2 Trial): a randomized controlled trial[J]． Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[3]Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW,et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J]. N Engl J Med,2014,370(15):1393-401.

[4]Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE, et al. Catheter_based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN_OFF MED): a randomised, sham_controlled, proof_of_concept trial[J]. Lancet,2017,390(10108):2160-2170.

[5]Kandzari DE, Kario K, MahfoudF, et al. The SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program: Rationale and design for studies of renal denervation in the absence (SPYRAL HTN OFF_MED) and presence (SPYRAL HTN ON_MED) of antihypertensive medications[J]. Am Heart J,2016,171(1):82-91.

[6]董徽,蔣雄京.去腎臟神經仍是治療頑固性高血壓有希望的方法[J].中華高血壓雜志,2014,22(11):1018-1020.

[7]蔣雄京，熊洪亮.去腎交感神經治療高血壓的再思考與阜外經驗[J].心腦血管病防治,2016,16(5):329-332.

[8]Fengler K, Ewen S, H?llriegel R, et al. Blood pressure response to main renal artery and combined main renal artery plus branch renal denervation in patients with resistant hypertension[J]. J Am Heart Assoc,2017,6(8):e006196.

[9]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02295683?cond=Iberis_HTN&rank=1.