評估顱內動脈血流動力學指導急性缺血性腦卒中患者早期降壓治療

陳海燕

急性缺血性腦卒中患者發病后24h內是否應該給予積極的降壓措施，一直是困擾神經內科醫生的難題。對于缺血性腦卒中的急性期患者，過度降壓理論上可能導致腦組織中央梗死區周圍的缺血半暗帶灌注不足，最終導致腦梗死面積的擴大，但另一方面，大量研究提示缺血性腦卒中急性期血壓波動和持續升高與患者的不良預后相關，將會明顯增加腦卒中再發風險[1～3]。同時對于接受靜脈溶栓的缺血性腦卒中患者，高血壓也是其發生癥狀性出血性轉化的獨立危險因素[4,5]。目前已有臨床研究發現，急性期的積極降壓并不改善腦卒中患者的預后，但是也不增加風險和不良事件發生率，有力證明了急性期積極控制血壓的安全性[6,7]。個性化管理缺血性腦卒中患者的急性期血壓尤為重要，對于不同缺血性腦卒中的類型，比如大面積腦梗死、分水嶺腦梗死和合并小動脈硬化閉塞導致的腦梗死，臨床醫生應該差異性地考慮具體的降壓策略，在不影響缺血性腦卒中患者腦灌注壓的同時盡可能降低血壓。經顱多普勒超聲成像技術(transcranial doppler，TCD)，是一種無創簡便實用的可以進行腦血流動力學評估的診斷工具，可以通過測量血流速度和血管搏動指數來評估腦血管的血流灌注情況，給臨床醫生提供缺血性腦卒中大腦血流動力學改變的相關信息，指導臨床診療[8]。本文旨在研究TCD對缺血性腦卒中患者急性期的大腦中動脈M1段進行血流動力學監測，反應腦灌注壓變化，個性化指導急性期血壓管理是否能夠有效改善患者的預后和減少6個月的再發腦卒中事件。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入2016年1月至2017年1月期間在我院神經內科明確診斷的缺血性腦卒中伴高血壓患者124例。男77例，女47例。其中23例患者最終接受rt_PA靜脈溶栓治療。在年齡、性別等基本信息匹配后隨機分為對照組和觀察組，其中對照組61例，觀察組63例。患者基本資料差異無統計學意義，見表1。患者抵達醫院急診室后1h內行急診CT檢查排除顱內出血，12h內完善頭顱磁共振成像(MRI)檢查明確最終診斷。所有患者均按照2014年中國急性缺血性腦卒中指南急性期診斷與治療部分所推薦的臨床診療原則進行規范化處理。根據缺血性腦卒中TOAST分型標準對患者進行病因學分型。納入標準：(1)神經功能缺損癥狀出現12h內入院的合并高血壓[收縮壓(SBP)>180mmHg]的急性缺血性腦卒中患者；(2)神經影像學(CT，血管造影磁共振血管成像或TCD)大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)M1段和頸內動脈遠端動脈粥樣硬化狹窄的急性缺血性卒中患者；(3)影像學證實的小動脈硬化閉塞型急性缺血性腦卒中或腔隙性腦卒中患者。排除標準：出現神經功能缺損癥狀到抵達醫院超過12h，收縮壓>200mmHg，大面積腦梗死，1年內的再發腦卒中患者，合并腦水腫、腦疝形成及顱內壓增高，高血壓腦病，出血性腦卒中患者，心源性腦栓塞，合并嚴重心功能不全和心肌梗死既往病史的患者。

表1 兩組患者的臨床基線水平特征比較

1.2 方法：所有具有rt_PA靜脈溶栓指征患者及時行缺血梗死相關血管的再血管化治療。最終對照組11例接受靜脈溶栓治療，觀察組12例接受靜脈溶栓治療。所有患者入院后24h內每小時記錄一次血壓，48h內每兩小時記錄一次血壓。所有納入該項研究的患者入院后3天內停用既往降壓藥物。對照組嚴格遵照2014中國急性缺血性腦卒中臨床指南[9]，對于準備接受溶栓的患者，口服尼卡地平，40mg/次，每日兩次，將血壓水平舒張壓(DBP)控制在100mmHg以下，SBP控制在180mmHg以下。不接受溶栓患者，血壓水平DBP維持在110mmHg以下，SBP維持在200mmHg以下。不進行TCD對患者的MCA進行血流動力學的實時動態檢測。觀察組入院后2h內進行TCD檢查，評估MCA M1段血流動力學改變情況，對所有SBP>160mmHg的患者給予尼卡地平靜脈持續滴注，初始給予5mg/h，1h后再次經TCD評價MCA近端血流速度，若出現舒張末期血流速度較之初始評估下降>5%或收縮期峰值血流速度下降>10%，則停藥終止急性期降壓治療；若1h后TCD評估MCA近端段血流速度未出現明顯改變，每60min增加劑量2.5mg，每間隔60min進行一次TCD評價MCA血流動力學。直至TCD結果顯示MCA近端血流速度(舒張末期流速)出現下降但不超過5%時，停止靜脈輸注，口服40mg尼卡地平緩釋膠囊，2次/天，持續維持。兩組患者24h內均需要執行60min一次的血壓監測和記錄，72h內每兩小時需要進行一次血壓監測和記錄。兩組用藥時間為入院五天內使用標準藥物尼卡地平進行控制性降壓治療，5天后根據既往病史和既往用藥情況調整口服降壓藥物。

1.3 隨訪和評估：所有患者預期隨訪時間7個月，實際平均隨訪時間6.4個月，患者每個月進行一次門診隨訪。在入院后的第1、3、5、7天利用NIHSS量表進行病情嚴重程度的評估，出院后門診隨訪期間第1、3、5個月利用mRS量表評估神經功能恢復情況。隨訪期間的主要終點事件為腦卒中再發(包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中)，次要終點事件為患者的全因死亡。

2 結果

2.1 兩組靜脈溶栓和未靜脈溶栓治療患者血壓監測結果：24h內觀察組靜脈溶栓治療的患者SBP和DBP平均水平明顯低于對照組靜脈溶栓治療的患者，差異有統計學意義(P<0.05)。未靜脈溶栓治療的患者，SBP和DBP平均水平觀察組也明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。72h的觀察組與對照組患者的平均血壓水平與24h內的結果呈現相同的趨勢，無論患者是否靜脈溶栓治療，SBP和DBP平均水平觀察組均低于對照組，除靜脈溶栓治療的兩組間患者的72h內的舒張壓平均水平以外，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同組別患者24h和72h內平均血壓水平

注：與對照組比較*P<0.05，**P<0.01

2.2 兩組患者入院后第1、3、5、7天的NIHSS評分結果：NIHSS量表入院時的基線水平在觀察組和對照組間差異無統計學意義(P>0.05)。于入院后第1、3、5、7天再次進行NIHSS量表評估，發現兩組間差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 患者入院時及入院后第1、3、5、7天的NIHSS量表評分結果

2.3 兩組患者腦卒中后第1、3、5個月mRS評分結果：評估結果：腦卒中事件1個月后兩組患者mRS評分量表差異無統計學意義(P>0.05)。第3個月后，觀察組患者mRS量表評估結果明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，第5個月觀察組相較對照組，在康復期具有更好的神經功能恢復和預后(P<0.05)。見表4。

表4 隨訪期間第1、3、5個月的mRS量表評分結果

注：與對照組比較*P<0.05

2.4 6個月隨訪期內兩組患者在腦卒中再發事件和全因死亡等終點事件的生存分析結果：在6個月隨訪期內，部分患者出現失訪和死亡，其中觀察組失訪5例，死亡13例，對照組失訪8例，死亡15例。生存分析K_M曲線及log_Rank檢驗提示觀察組6個月內再發腦卒中的主要終點事件事件發生率明顯低于對照組(P<0.05)，但全因死亡次要終點事件兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

缺血性腦卒中患者急性期往往伴有血壓增高，是否應該給予這些血壓增高的患者積極的早期降壓治療目前存在爭議。合并高血壓的急性缺血性腦卒中患者，血壓增高部分由于機體維持腦灌注壓的代償性反應，在靜脈溶栓治療后往往伴隨血壓的自發性下降。因此，早期積極的降壓措施被認為可能導致腦灌注壓下降，從而加重患者的腦梗死面積和神經缺損癥狀[1,2]。但是最近一些臨床研究已經證實了缺血性腦卒中急性期的血壓增高與不良預后和明確相關[10～13]。其中IST研究發現急性期血壓增高將導致患者早期腦卒中復發率顯著上升，血壓每升高10mmHg，早期死亡風險增加17.9%[12]。同時，對于接受靜脈溶栓的缺血性腦卒中患者急性期血壓升高將顯著增加癥狀性顱內出血性轉化的發生率，增加3個月內的病死率和殘疾率[11]。對于沒有靜脈溶栓的缺血性腦卒中患者，接受替米沙坦治療不會導致不良事件發生率的增高，進一步證實了急性期降壓治療的安全性，雖然替米沙坦組與安慰劑組在30d內的病死率和致殘率沒有顯著性差異[14]。

綜上所述，目前是否應該在缺血性腦卒中急性期給予患者更加積極的降壓治療仍然是一個懸而未決的臨床問題。一篇薈萃分析顯示目前的降壓藥物雖然可以起到降低血壓的效果，但對大腦血流動力學特征并沒有顯著的影響，不會導致顱內血管血液流速的降低[15]。由此可見，早期積極降壓治療可能導致腦灌注壓水平下降的理論可能受到了一定程度的質疑。如何在保證腦灌注壓水平不降低的同時降低血壓，能否改善急缺血性腦卒中患者的預后，就是一個值得關注的問題。

本研究基于以上依據，利用TCD對MCA M1段和頸內動脈遠端進行血液流速的動態評估和監測，在不降低其血流速度的情況下，盡可能降低血壓，發現在TCD指導下給予早期降壓治療的觀察組雖然在早期(入院后7天)的NIHSS評分結果沒有得到改善，但在第3個月后的mRS量表評分中，觀察組患者的神經功能缺損癥狀明顯得到改善。隨訪至第6個月內腦卒中再發事件相較于對照組明顯減少，但沒有減少6個月內的全因死亡。提示在不影響監測腦灌注水平的前提下，對急性期血壓升高的缺血性腦卒中患者給予積極的降壓治療，將顯著減低初次腦卒中事件后腦卒中復發風險，以及改善康復期3個月后的神經功能和預后。本研究使用的藥物尼卡地平其降壓作用相對平緩，不會引起血壓的急劇下降，降壓效果可控性強，理論上對于腦血管血流動力學具有更小的影響，不會導致血壓下降所導致的腦灌注水平的減低。

本研究的觀察組和對照組患者同時包括了接受和不接受溶栓的患者，以及根據TOAST分型標準進行不同病因分型的患者，由于病例數的原因，沒有對這些不同亞組的患者進行更加深入的統計學分析。未來的研究應該通過擴大樣本量，根據不同病因分型，不同梗死部位，不同年齡，是否接受靜脈溶栓治療等因素，進行多因素回歸分析和亞組分析，以便指導臨床上對于缺血性腦卒中患者急性期血壓的精準化個體化管理。

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