溫腎益氣顆粒治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的臨床療效分析

鄧浩然 官凱悅 蔡宛如 晏露寧 趙玉秀

浙江中醫藥大學附屬第二醫院 杭州 310005

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是臨床常見的呼吸系統疾病。COPD的高患病率和死亡率嚴重影響公眾的健康[1-3]。臨床上即使規范使用指南推薦藥物進行治療，仍不能避免患者肺功能的下降及COPD急性發作，這是困擾呼吸科醫生和患者的一個難題。現在越來越多的臨床醫生認識到中醫中藥在治療COPD上有其獨特的優勢[4-7]。溫腎益氣顆粒（原夏治一號）系浙江省中醫院院內制劑，具有補腎益氣、活血化瘀的功效，經筆者前期長期臨床實踐與應用及動物試驗表明，該顆粒能改善和維持COPD患者肺功能，改善動脈血氧分壓與血氧飽和度，減輕患者咳、痰、喘癥狀，減少急性發作次數，降低大鼠肺組織中細胞因子的含量，減輕肺組織感染程度等，具有良好的社會效益和經濟效益，具有較大的發展潛力[8-11]。目前系統評價溫腎益氣顆粒臨床療效的研究尚未見于報道，現筆者將溫腎益氣顆粒治療COPD穩定期患者的研究結果整理報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料

1.1.1 病例來源 選擇2014年12月至2016年1月于浙江中醫藥大學附屬第二醫院呼吸內科門診就診的COPD穩定期患者共80例，所有病例按隨機數字表法分為對照組40例和治療組40例，予以相應的治療方案，隨訪觀察12個月。本試驗選用COPD穩定期C組及D組的患者作臨床研究。入組的80例患者中，C組34例，D組46例，C組和D組患者占比約為3:4；除外脫落病例，研究結束后對照組38例，其中C組患者17例，D組患者21例；治療組37例，其中C組患者15例，D組患者22例。所有觀察項目均登入到病例報告表（case report form，CRF）中。兩組患者的一般情況，包括平均年齡（歲）、例數、平均病程（年）、體重指數（body mass index，BMI）等均無統計學差異，具有可比性（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of the general situation between two groups

1.1.2 納入標準 （1）患者需符合COPD中、西醫的診斷標準[12-14]，并且符合中醫肺腎氣虛證；（2）符合COPD穩定期，并且屬于C組或D組的患者；（3）患者年齡范圍18～80歲；（4）1個月內未參加其它臨床藥物研究；（5）本試驗需患者自愿參加，并簽署知情同意書，知情同意的過程符合倫理要求。

1.1.3 排除標準 （1）經檢查證實由真菌、結核病或非結核分枝桿菌病（nontuberculosis mycobacteria，NTM）、腫瘤或肺結節或其他肉芽腫性疾病、心血管或胸廓病變、過敏及藥物因素等所致的慢性咳嗽，或可造成氣喘或呼吸困難的其它疾病（如異物誤吸等）的患者；（2）合并嚴重的其他臟器損傷，如心腦疾病、肝、腎及造血系統等原發性疾病及精神病患者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）法律定義上的殘疾者；（5）拒絕接受本研究措施，或有其它原因不能配合和參加者。凡是具有上述5項中的任何1項，即排除出本研究。

1.1.4 剔除及脫落標準 （1）誤診、誤納等因素導致的各種不符合此試驗要求的病例；（2）不能按規定規律服藥，或資料缺失，影響療效和安全性判定；（3）研究過程中自然脫落、失訪者；（4）受試患者依從性差或不配合，或有嚴重不良事件發生，或存在其他并發癥，或不能耐受試驗藥物等各種因素導致不宜繼續進行研究及自行退出者，視為脫落；（5）研究過程中患者出現急性發作，或合并其他疾病，則暫停中藥治療，治療順延。如病程超過2周，且臨床未見好轉，不能繼續參與試驗者視為脫落。急性發作患者如果2周內臨床控制，且病情穩定72h后繼續回到原治療方案。

1.2 治療方法 對照組予以COPD全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指南2013年版推薦的西藥治療。C組：噻托溴銨（商品名稱：思力華；德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG公司產品；批準文號：進口藥品注冊證號 H20140933；規格：18μg/粒，10 粒膠囊/盒）吸入，18μg/次，1次/d。D組：噻托溴銨吸入同C組；加布地奈德/福莫特羅干粉（商品名稱：信必可都保吸入劑；瑞典AstraZeneca AB公司產品；批準文號：進口藥品注冊證號 H20160447；規格：320μg/4.5μg/吸，60吸）吸入，2次/d。西藥療程自入組開始到觀察結束，共12個月。

治療組在對照組西藥基礎上加用溫腎益氣顆粒口服。溫腎益氣顆粒購自浙江省中醫院藥劑科。藥物組成：黃芪 20g，菟絲子 15g，紫石英 15g，蚤休 6g，莪術 6g。15g/包，1 包/次，2 次/d。溫腎益氣顆粒療程 3 個月。西藥療程同對照組。

1.3 中醫證候療效判斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[15]擬定。①臨床控制：臨床癥狀和體征大部分消失或基本治愈，積分減少≥95%；②顯效：臨床癥狀和體征明顯好轉，95%＞積分減少≥70%；③有效：臨床癥狀和體征部分好轉，70%＞積分減少≥30%；④無效：臨床癥狀和體征未見好轉或加重，積分減少不足30%。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效性指標 （1）臨床癥狀和體征：包括主要臨床癥狀和體征如咳嗽咯痰、喘息、胸悶氣短等，及次要臨床癥狀和體征如口干、乏力、食欲等，采用中醫證候量表進行積分評定，并記錄治療前后的變化；（2）肺功能評估：包括一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1/FVC、呼氣峰值流速（peak expiratory flow，PEF）；（3）生活質量評估：包括急性加重情況、改良版英國醫學研究會呼吸困難量表（modified British medical research council，mMRC）評分、COPD 評估測試（COPD assessment testTM，CAT)評分、6分鐘步行實驗（6-minute walk test，6MWT） 和 BODE 指數（body mass，airflow obstruction，dyspnea，and exercise capacity index，BODE index）以綜合評估；（4）肺功能過度充氣指標：主要包括深吸氣量（inspiratory capacity，IC）和功能殘氣量（functional residual capacity，FRC）。

1.4.2 安全性指標 包括血、尿、糞三大常規檢查，肝、腎功能指標，心電圖及可能出現的其他任何不良事件。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析，計量資料采用x±s來表示，兩組之間比較采用兩組獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。計數資料采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候量化積分比較 兩組患者治療前的中醫證候量化積分比較，無統計學差異（P＞0.05）；兩組患者治療后量化積分較治療前均減少，且具有統計學差異（P＜0.01），提示經治療后治療組和對照組患者的一般臨床癥狀均有明顯改善；兩組治療后比較，治療組較對照組明顯減少，具有統計學差異（P＜0.05），提示西藥聯合溫腎益氣顆粒對中醫證候改善的療效更顯著。見表2。

2.2 兩組患者治療前后患者肺功能改善情況比較兩組患者肺功能指標組內及組間比較均無統計學差異（P＞0.05），表明兩組患者的肺功能在治療觀察期內均未得到有效改善。見表3。

表2 兩組患者治療前后中醫證候量化積分比較Tab.2 Comparison of quantitative scores of TCM syndromes between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后生活質量各指標比較 兩組患者治療前各指標比較無統計學差異（P＞0.05）；治療前后組內比較，兩組患者上述指標較治療前均有所好轉，差異有統計學意義（P＜0.01）；治療后兩組間比較，治療組上述指標改善較對照組明顯，差異有統計學意義（P＜0.01 或 P＜0.05），結果提示溫腎益氣顆粒聯合西藥治療對改善患者生活質量效果更佳。見表4。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標改善情況比較Tab.3 Comparison of the improvement of lung function indexes between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后肺過度充氣指標的比較 兩組患者治療前肺過度充氣指標比較無統計差異（P＞0.05）；兩組治療后IC較前均有所增加，FRC較前均有所減少，且差異均具有統計學意義（P＜0.01）；治療后兩組間比較，治療組較對照組療效更好，差異具有統計學意義（P＜0.05或 P＜0.01）。見表5。

表4 兩組患者治療前后生活質量各指標比較Tab.4 Comparison of the quality of life between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者治療前后急性加重次數的比較 兩組基線期指標比較，無統計學差異（P＞0.05），提示具有可比性；兩組治療后較治療前急性加重次數均明顯減少，且具有統計學差異（P＜0.01）；兩組治療后組間比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。結果提示，溫腎益氣顆粒聯合西藥治療對減少COPD患者急性加重次數效果更優。見表6。

表5 兩組患者治療前后肺過度充氣指標比較Tab.5 Comparison of lung hyperinflation between two groups before and after treatment

2.6 兩組患者治療后臨床證候療效的比較 治療后兩組臨床證候療效相比，治療組高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），說明治療組總體療效優于對照組。見表7。

表6 兩組患者急性加重次數比較（次/年）Tab.6 Comparison of acute exacerbation times between two groups（times/year）

2.7 安全性指標 所有患者治療后于穩定期內檢查三大常規、肝、腎功能、心電圖等均無明顯異常變化，兩組患者在治療過程中均未出現嚴重不良反應。

3 討論

COPD中醫多歸屬為“肺脹”“咳喘”“痰飲”等疾病范疇，而其辨證分型目前尚無統一定論。筆者綜合各家學說認為，COPD穩定期患者病程日久，以肺脾腎三臟虧虛為主因，兼有痰飲瘀血貫穿始終。金氣虧虛可見咳喘，脾土不運可致痰濕，腎水不化，難滋他臟，可見病情愈重，瘀血阻滯，痰飲內生，而虛癥更甚。故COPD穩定期患者辨治尚需兼顧虛實證候，標本兼治，而溫補三臟仍是穩定期治療的核心所在。

表7 兩組患者治療后臨床證候療效比較[例（%）]Tab.7 Comparison of clinical syndromes between two groups after treatment[case(%)]

溫腎益氣顆粒系浙江省中醫院院內制劑，長期臨床實踐表明其對治療COPD等肺系病有著良好的療效。方中黃芪補益脾肺、培土生金，是為君藥；紫石英溫肺平喘、溫腎助陽，與黃芪合用可達“補肺健脾之效專，行氣利水之力強”的效果，是為臣藥；菟絲子補腎益精、滋養先天以扶正固本，與紫石英合用溫補腎陽、助陽化氣，有利于水谷津液輸布及助腎納氣，共為臣藥；莪術行氣消積、破血祛瘀，重樓化瘀止血，更兼有平喘之效，兩者合用氣行瘀去新血生，共為佐藥。以上諸藥，以溫腎益氣、補肺健脾、活血化瘀為主，兼有清熱解毒、化痰平喘。脾為生痰之源，肺為儲痰之器，脾得健運，水液輸布正常，痰飲得化，水行則氣行，肺攝納外界清氣，與谷氣匯為宗氣。氣為血之帥，氣行則血行，宗氣“貫心脈”以推動血液運行，則瘀血得去，新血得生。腎為先天之本，脾為后天之本，先天與后天相互滋生，腎陰腎陽得以化生。一身之氣主于肺，根于腎，源于脾胃，肺脾腎三臟互相調和，則一身之氣充盛。故上5味藥合用以健脾運、補肺氣、溫腎陽、化瘀血，使患者肺脾腎三臟得以濡養，肺氣充盈宣降得宜，咳喘漸消；脾土健運津液輸布正常，痰飲可除；先天調和、后天滋養，正氣盛而邪氣難以侵犯。通過本研究發現，在西藥治療基礎上加用溫腎益氣顆粒治療，COPD穩定期患者咳嗽、咳痰、喘息等臨床癥狀緩解，生活質量提高，急性加重次數減少，肺過度充氣狀態改善。

另外，本研究發現溫腎益氣顆粒對患者的肺功能改善方面效果有限，與相關文獻報道不一致[16-17]。筆者分析認為，這可能是與以下幾個方面有關：（1）COPD本身的病理變化是氣道持續的慢性炎癥，反復刺激導致氣道重構，并且存在持續進行的氣流受限，且可逆程度小，患者肺功能逐年下降。簡單而言，COPD患者的整體預后趨勢差，短期內的中藥治療并不能快速提高患者肺功能指標。（2）另外COPD患者往往都存在著廣泛的肺血管病變、氣體彌散功能障礙以及呼吸肌疲勞或萎縮等，這些因素很難短期內得到逆轉。（3）中藥雖具有一定的抗菌抗炎等作用[18-20]，但整體效果仍較弱，且需長期口服才能發揮較好的療效，本研究中藥療程較短，亦是未能改善肺功能指標的原因之一，這些都有待今后進一步研究。

本研究結果顯示，在西藥治療基礎上加用溫腎益氣顆粒治療COPD穩定期C組和D組的患者，能緩解患者的臨床癥狀，改善生活質量及肺過度充氣狀態，減少急性加重次數，療效確切，安全性好，有較高的臨床推廣及應用價值。

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