含呋喃唑酮四聯方案治療幽門螺桿菌療效與耐藥觀察

吳瑞玲

幽門螺桿菌（H.pylori，HP）為多種胃腸疾病的重要病因，據報道[1]其與胃癌發生有一定關系，已被列為第一類致癌因子。隨著耐藥問題日益嚴重，HP根除治療一線方案逐漸由二聯療法相繼變為三聯甚至四聯療法，但HP根除率仍未見明顯提高[2]。有研究證實[2]，目前我國大中城市的HP根除率約為70%。近年有研究顯示[3]，由左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑組成的一線治療方案的耐藥率已達警戒線。呋喃唑酮最早由我國學者提出可用于HP根除治療[4]，且有研究表明[5]其HP根除率高、耐藥率低。我國第四次全國幽門螺桿菌感染共識[6]推薦將含呋喃唑酮的四聯方案作為抗HP治療的首選方案之一。本研究以100例消化性潰瘍患者為例，觀察含呋喃唑酮四聯方案根除幽門螺桿菌的效果及呋喃唑酮的耐藥情況，現報道如下。

1 材料與方法

1.1臨床資料選擇我院2013年4月～2017年3月收治的100例消化性潰瘍患者，按隨機數表法分為觀察組與對照組，各50例。兩組基線資料的差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料的比較

1.2納入與排除標準納入標準：①經13C-尿素呼氣試驗及快速尿素酶試驗證實為HP陽性者；②經胃鏡檢查確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍者；③既往無HP根除相關治療者；④年齡18～70歲者；⑤經醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。排除標準：①入組前4周有過抗生素、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、鉍劑等藥物應用史者；②合并嚴重肝、腎、心、肺系統疾病者；③合并惡性腫瘤、酒精中毒者；④對治療藥物過敏者；⑤長期服用非甾體抗炎藥物者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦無法正確表達主訴者；⑧病情惡化或出現穿孔、梗阻者；⑨無法耐受不良反應者。

1.3方法

1.3.1 對照組 采取含呋喃唑酮三聯方案治療：阿莫西林膠囊（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠生產，規格：0.5g×20s）1.0g/次+呋喃唑酮片（天津力生制藥股份有限公司生產，規格：0.1g×100片/瓶）100mg/次+雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠生產，規格：10mg×7s）10mg/次，3種藥物均為2次/d。連續治療4周，結束后繼續予雷貝拉唑維持治療2周。

1.3.2 觀察組 采取含呋喃唑酮的四聯方案：在對照組基礎上增加枸櫞酸鉍鉀（麗珠集團麗珠制藥廠生產，規格：0.3g×24s）2片/次，2次/d，餐前半小時服用。連續治療4周，結束后繼續予雷貝拉唑維持治療2周。

1.4觀察指標

1.4.1 HP根除療效 完成治療并停藥至少4周后進行13C-尿素呼氣試驗陰性為根除成功。比較兩組HP根除成功率。

1.4.2 療效評價 參照《幽門螺桿菌感染處理的當代概念Maastricht Ⅲ共識報告》[7]中療效標準：胃鏡檢查示潰瘍消失，周圍黏膜正常或有充血性改變，為顯效；潰瘍面積縮小50%以上，為有效；未達以上標準，為無效。胃鏡總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.3 安全性觀察 記錄兩組治療期間不良反應發生情況，包括頭暈、惡心嘔吐、便秘、胸痛、皮疹、精神神經癥狀等，比較兩組不良反應總發生率。

1.4.4 耐藥觀察 兩組患者治療后進行胃鏡復查時取2塊胃黏膜，1塊用于13C-尿素呼氣試驗，1塊置于HP輸送液中。13C-尿素呼氣試驗結果為陽性者（共23例）的胃黏膜進行HP培養。勻漿法將標本接種于新鮮培養基上（加抗生素添加劑），37℃下培養3d。對長出的無色透明菌落進行革蘭染色、鏡檢、氧化酶試驗、快速尿素酶試驗，全部符合標準則可確定為HP。參照美國臨床實驗標準化委員會所制定的瓊脂稀釋法進行藥敏試驗：轉種菌株于培養基上，用生理鹽水制成菌懸液，調整濁度為1.5×108CFU/ml，并計數為3×108CFU/ml，用于瓊脂稀釋法。用N，N-二甲基甲酰胺溶解呋喃唑酮，蒸餾水稀釋，將不同稀釋濃度（2倍稀釋）的各種抗生素加入水解酪蛋白瓊脂培養基中，傾注平板，標注藥物濃度。取4μl茵液（約1×106CFU/ml）涂布在抗生素平板，37℃下培養3d。以無細菌生長的藥物最高稀釋度作為最低抑菌濃度。以標準菌株（由北京大學第一醫院提供）作為對照組，其最低抑菌濃度為1μg/ml。以呋喃唑酮最低抑菌濃度＞2μg/ml為耐藥。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0處理數據，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采取t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗，理論頻數＜5時采取連續校正卡方，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組HP根除率與臨床療效比較觀察組HP根除率與胃鏡總有效率均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HP根除率與臨床療效比較[n（%）]

2.2兩組不良反應發生率比較兩組治療期間出現的不良反應均較輕微，療程結束后自行緩解，無患者因不良反應不耐受而停止或退出研究。兩組各不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組不良反應發生率的比較[n（%）]

2.3耐藥觀察13C-尿素呼氣試驗陽性的23例患者中，呋喃唑酮耐藥率為13.04%（3/23）。不同年齡段患者的耐藥率之間差異無統計學意義（χ2=0.161，P=0.923）。見表 4。

表4 不同年齡層患者耐藥觀察結果

3 討論

根除HP的用藥較多，有研究指出[8]，HP對阿莫西林及呋喃唑酮的耐藥率較低，二者在根除HP中的作用日益突出。已有證據顯示[9]，呋喃唑酮抗HP治療可取得良好效果，在各種三聯、四聯方案中均可代替克拉霉素。有研究證實[10]，含呋喃唑酮用藥方案的HP根除率在80%以上。

本研究納入100例消化性潰瘍患者，觀察組與對照組分別采用含呋喃唑酮的四聯及三聯用藥方案，結果顯示觀察組的HP根除率高于對照組，同時觀察組胃鏡總有效率也高于對照組，證實含呋喃唑酮的四聯方案在根除HP、提高療效方面更具優勢。呋喃唑酮可抑制中樞單胺氧化酶活性，提高體內多巴胺等單胺類物質活性。多巴胺具有分泌胃蛋白酶、抑制胃酸等作用，為潰瘍的愈合創造基礎。而鉍劑是黏膜保護劑，可在潰瘍表面形成保護層，有助于潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合。另外，有研究顯示[11]，枸櫞酸鉍鉀可通過抑制HP所產生的蛋白酶、尿激酶等發揮對HP的抑制作用。故含呋喃唑酮的四聯用藥方案可通過抑制HP、促進黏膜再生等途徑使療效強化。有研究顯示[12]，奧美拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、鉍劑的四聯方案的HP根除率高于奧美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮三聯方案，與本研究結果一致。呂志發等[13]研究顯示，含呋喃唑酮的四聯方案HP根除率為87.34%（69/79），其中治療意向性分析與符合方案分析分別為78.41%、87.34%，證實患者依從性對HP根除率有一定影響，提高患者依從性將成為提高HP根除率的重要途徑。

本研究中，兩組的不良反應總發生率相當，證實含呋喃唑酮的四聯方案具有與三聯方案相當的安全性，未加重藥物副作用，對患者耐受情況無明顯影響。有證據顯示[14]，呋喃唑酮除引起惡心嘔吐等胃腸道癥狀外，還可能引起多發性神經炎。與三聯方案相比，四聯方案增加了鉍劑，鉍劑的不良反應以便秘、黑便為主，嚴重不良反應包括鉍劑腦病等神經系統病變。本研究中觀察組與對照組分別出現2例及1例便秘，未見黑便、鉍劑腦病與多發性神經炎等嚴重不良反應。另外，兩組各種不良反應均較輕微，治療結束后自行緩解，安全可靠，推測與藥物的使用劑量及時間有關，也提醒在實際用藥過程中應盡量做到個體化用藥，選擇合適劑量與療程，避免引起嚴重不良反應。

隨著抗生素的廣泛應用，耐藥已成為全球性問題。有報道[15]呋喃唑酮的耐藥率低是其取代克拉霉素的基礎與前提。80例患者經治療后23例13C-尿素呼氣試驗結果仍為陽性，以該23例患者的胃黏膜組織進行HP培養，共用各種抗生素進行耐藥試驗，最終結果顯示呋喃唑酮的耐藥率為13.04%（3/23），高于尤麗財等[16]報道的6.35%，推測與樣本量有關。本研究進行耐藥試驗的標本較少，僅23份，可能對結果造成影響，有待進一步擴大樣本量。值得注意的是，即便按照本研究中13.04%的耐藥率而言，呋喃唑酮的耐藥率仍顯著低于克拉霉素，與有關專家的結論相符。

綜上所述，含呋喃唑酮四聯方案可取得較高的幽門螺桿菌根除率，且不良反應與三聯方案相比未見明顯增加，耐藥率低，值得推廣。

1 徐平如，黃健，周鋒，等.埃索美拉唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮三聯療法根除幽門螺桿菌療效觀察[J].中華醫院感染學雜志，2010，20（6）：857-859

2 Talebi Bezmin Abadi A. F urazolidone and H elicobacter pylori Treatment[J].Middle East J Dig Dis，2015，7（2）：110-111

3 Kale-Pradhan PB，Mihaescu A，Wilhelm SM.Fluoroquinolone sequential therapy for Helicobacter pylori： a meta-analysis[J].Pharmacotherapy，2015，35（8）：719-730

4 楊秀英，張幫杰.含呋喃唑酮的四聯療法治療幽門螺桿菌感染的療效觀察 [J].山東醫藥，2012，52（31）：51-52

5 劉展，張渝，陽佳，等.鉍劑四聯療法根治幽門螺桿菌的臨床觀察[J].國際消化病雜志，2014，34（2）：149-150

6 高文，胡伏蓮，王曉敏，等.含呋喃唑酮的四聯療法聯合口腔潔治對幽門螺桿菌根除多次失敗的補救治療[J].中華醫學雜志，2011，91（12）：836-839

7 朱琦，劉文忠.幽門螺桿菌感染處理的當代概念Maastricht Ⅲ共識報告 [J].中華消化雜志，2007，27（4）：257-261

8 衛金歧，黃雪平，農高惠，等.廣東珠海地區慢性胃炎患者幽門螺桿菌的體外多重耐藥性研究[J].山東醫藥，2013，53（42）：23-25

9 董樂鳳.298例消化性潰瘍和慢性胃炎患者HP檢測及耐藥性分析[J].山東醫藥，2011，51（43）：70-71

10 Liu Q， Qi D， Kang J， et al. Efficacy of real-time PCR-based detection of Helicobacter pylori infection and genotypic resistance-guided quadruple therapy as the first-line treatment for functional dyspepsia with Helicobacter pylori infection[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27（3）：221-225

11 Hajaghamohammadi A，Safiabadi Tali SH， Samimi R，et al.Low dose furazolidone for eradication of H- pylori instead of clarithromycin： a clinical trial[J]. Glob J Health Sci，2015，7（1）：235-239

12 Masjedizadeh A，Zaeemzadeh N，Mard SA，et al.Comparing the efficacy of four different protocols for eradicating of Helicobacter pylori infection in Ahvaz ， southwest Iran[J]. Prz Gastroenterol，2015，10（2）：94-99

13 呂志發，謝勇，呂農華，等.含呋喃唑酮三聯和四聯方案根除幽門螺桿菌感染的療效觀察[J].中華醫學雜志，2014，94（8）：572-574

14 謝川，呂農華.選擇符合國情的幽門螺桿菌感染治療方案[J].醫學與哲學，2012，33（10）：10-11，26

15 孟霞，劉改芳，趙麗偉，等.幽門螺桿菌耐藥性與鉍劑四聯方案臨床根除療效的相關性分析[J].中華消化雜志，2016，36（1）：26-29

16 尤麗財，彭孝緯.幽門螺桿菌對呋喃唑酮的耐藥狀況及耐藥機制的研究 [J].胃腸病學和肝病學雜志，2009，18（5）：423-426