基于擴散張量成像的輕型顱腦創(chuàng)傷損傷機制研究

陶芳旭 樊麗丹 張凌 張澤明 王智清 陳耀康 劉軍

顱腦創(chuàng)傷（TBI）是神經(jīng)外科急診常見疾病，美國顱腦創(chuàng)傷病例數(shù)約占總人口數(shù)的2%，由此產(chǎn)生的醫(yī)療費用高達765億美元/年［1］。我國顱腦創(chuàng)傷發(fā)病率僅次于發(fā)達國家。因此，顱腦創(chuàng)傷成為全球關注的健康和社會經(jīng)濟問題。2006年，世界衛(wèi)生組織（WHO）的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，顱腦創(chuàng)傷的發(fā)病率和病死率在45歲及以下人群中高居首位，每年約新增10×106例患者，預計截至2020年顱腦創(chuàng)傷將成為全球三大主要疾病之一。約85%的顱腦創(chuàng)傷為輕型顱腦創(chuàng)傷（mTBI）［2］，但因其癥狀不典型，常無法引起患者自身和臨床醫(yī)師的關注。2012年，JAMA發(fā)表觀點：輕型顱腦創(chuàng)傷患者目前大多未能得到有效診斷與及時治療，仍是臨床治療的盲點［3］。神經(jīng)影像學尤其是MRI技術的迅速發(fā)展為輕型顱腦創(chuàng)傷的研究提供契機，有望實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、及時診斷、有效治療和準確預后評價。基于擴散張量成像（DTI）、白質(zhì)完整性分析以及基于圖論的腦結構和功能網(wǎng)絡分析為輕型顱腦創(chuàng)傷患者認知功能障礙的發(fā)生機制提供理論基礎。但關于DTI對輕型顱腦創(chuàng)傷的診斷價值一直存有爭議，患者各腦區(qū)部分各向異性（FA）值和平均擴散率（MD）值變化不一致：FA值下降而MD值升高，F(xiàn)A值升高而MD值下降，甚至同一例患者同時表現(xiàn)為 FA 值升高和降低［4?5］；此外，還存在個體差異，DTI參數(shù)改變不能完全解釋臨床癥狀，其臨床意義仍值得考證［6?7］，這也是基于 DTI序列進行輕型顱腦創(chuàng)傷機制研究的熱點和難點。亦有研究顯示，造成個體差異的主要原因可能是由于輕型顱腦創(chuàng)傷患者傷后生理狀態(tài)和個體應對創(chuàng)傷性事件的認知策略不同［8］。鑒于此，本研究采用DTI序列觀察傷后72小時內(nèi)輕型顱腦創(chuàng)傷患者腦組織細微結構［FA值、MD值和表觀擴散系數(shù)（ADC）值］變化，同時行神經(jīng)心理學測驗，并分析二者相關性。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）輕型顱腦創(chuàng)傷的診斷符合WHO顱腦創(chuàng)傷合作中心（WHO Collaborating Centre for Neurotrauma）診斷標準［9］，符合以下 1 項或者多項條件：意識喪失＜30 min；發(fā)生創(chuàng)傷性事件時出現(xiàn)意識混亂、無法正確辨認方向等；創(chuàng)傷后遺忘（PTA）＜24 h；出現(xiàn)短暫性癲發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺損，但無需行神經(jīng)外科手術。（2）均為右利手。（3）年齡18～50 歲。（4）創(chuàng)傷至入院時間 ＜72 h。（5）入院時Glasgow昏迷量表（GCS）評分13～15分。（6）傷后CT檢查未見明顯異常；常規(guī)MRI和磁敏感加權成像（SWI）未見明顯腦血管病變和腦白質(zhì)高信號（WMH）。（7）本研究經(jīng)中南大學湘雅二醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）既往有顱腦創(chuàng)傷史和腦部手術史。（2）既往有精神病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病病史，或者患者一級親屬有精神病病史。（3）近3個月內(nèi)服用抗精神病藥、有酒精依賴史或藥物濫用史。（4）存在 MRI檢查禁忌證。

3.一般資料 （1）輕型顱腦創(chuàng)傷組（mTBI組）：選擇2016年10月-2017年4月在中南大學湘雅二醫(yī)院急診科和神經(jīng)外科診斷與治療的輕型顱腦創(chuàng)傷患者共16例，男性9例，女性7例；年齡20.94～40.56歲，平均（30.75±9.81）歲；受教育程度9.74～17.14年，平均為（13.44±3.70）年；創(chuàng)傷至入院時間為1～72 h，平均為（36±15）h；入院時GCS評分均為15分；致傷原因分別為交通事故傷10例（10/16），打擊傷5例（5/16），墜落傷1例（1/16）；創(chuàng)傷部位分別位于左側頂葉4例（4/16）、右側枕葉4例（4/16）、右側前額葉2例（2/16）、右側額葉2例（2/16）、左側額葉1例（1/16）、左側顳葉1例（1/16）、右側頂葉1例（1/16）、后腦葉1例（1/16）；臨床癥狀主要表現(xiàn)為頭痛14例（14/16），頭暈5例（5/16），無一例出現(xiàn)昏迷癥狀。（2）正常對照組：選擇同期在我院進行體格檢查的健康志愿者共15例，男性11例，女性4例；年齡24.63～36.97歲，平均（30.80±6.17）歲；受教育程度8.93～16.81年，平均（12.87±3.94）年。兩組受試者性別（Fisher確切概率法：P=0.458）、年齡（t=0.017，P=0.987）和受教育程度（t=?0.416，P=0.681）比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

二、研究方法

1.神經(jīng)心理學測驗 受試者行MRI檢查前由同一位具有豐富經(jīng)驗的精神科醫(yī)師進行神經(jīng)心理學測驗。（1）Beck抑郁量表（BDI）：是國際上廣泛應用的評價抑郁程度的量表，共包括21項條目，每項條目分為0～3分，總評分63分，評分＞15分為存在抑郁，評分越高、抑郁癥狀越嚴重。（2）狀態(tài)?特質(zhì)焦慮量表（STAI）：評價短暫性焦慮情緒和人格特質(zhì)性焦慮傾向，共40道題目，前20道題目為狀態(tài)焦慮量表（SAI），評價短暫性焦慮情緒，每道題目1～4分，總評分20～80分，評分＞20分為存在短暫性焦慮情緒，評分越高、短暫性焦慮情緒越嚴重；后20道題目為特質(zhì)焦慮量表（TAI），評價人格特質(zhì)性焦慮傾向，每道題目1～4分，總評分20～80分，評分＞20分為存在人格特質(zhì)性焦慮情緒，評分越高、人格特質(zhì)性焦慮情緒越嚴重。

2.頭部MRI檢查 采用德國Siemens公司生產(chǎn)的Magnetom Skyra 3.0T超導型MRI掃描儀，16通道頭部線圈，梯度場強為40 mT/m。受試者仰臥位，以泡沫墊固定頭部，佩戴降噪耳機，先行常規(guī)T1WI、T2WI和T2?FLAIR成像以確定有無明顯腦損傷和腦出血，再行DTI掃描。（1）矢狀位高分辨力三維T1WI（3D?T1WI）：重復時間（TR）2000 ms、回波時間（TE）2.26 ms、反轉(zhuǎn)時間（TI）900 ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）8°，掃描視野（FOV）256 mm×256 mm，矩陣256×256，激勵次數(shù)（NEX）2次，掃描層厚1 mm、層間距1 mm，掃描時間280 s，共176層，掃描范圍覆蓋全腦。（2）橫斷面T2WI：重復時間2441 ms、回波時間80 ms，翻轉(zhuǎn)角70°，掃描視野230 mm×230 mm，矩陣384×384，激勵次數(shù)1次，掃描層厚5 mm、層間距1 mm，掃描時間144 s，共掃描22層，掃描范圍覆蓋全腦。（3）橫斷面T2?FLAIR成像：重復時間為4000 ms、回波時間為107 ms，翻轉(zhuǎn)角70°，掃描視野230 mm ×182 mm，矩陣288×210，激勵次數(shù)1次，掃描層厚5 mm、層間距1.50 mm，掃描時間189 s，共25層，掃描范圍覆蓋全腦。（4）橫斷面DTI序列：采用回波平面成像（EPI），重復時間為7700 ms、回波時間為89 ms，掃描視野為256 mm×256 mm，矩陣為128×128，激勵次數(shù)為2次，掃描層厚為3 mm、層間距為零，掃描時間為548 s，共掃描128層，于64個方向上施加擴散梯度（b=1000 s/mm2），而其中1組圖像不施加擴散梯度（b=0 s/mm2）。

3.圖像處理與數(shù)據(jù)分析 （1）基于體素的形態(tài)學分析（VBM）：采用SPM8統(tǒng)計參數(shù)圖軟件（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）中VBM法對獲得的原始灰質(zhì)和白質(zhì)圖像進行組織分割和標準化，以1 mm×1 mm×1 mm大小體素將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學研究所（MNI）標準空間，再進行8 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理。（2）DTI序列：采用美國約翰·霍普金斯大學大腦解剖磁共振成像實驗室和影像科學中心研發(fā)的DTI成像軟件DTI Studio對所獲得數(shù)據(jù)進行頭動和渦流校正，計算FA值、MD值和ADC值，再采用SPM8統(tǒng)計參數(shù)圖軟件進行空間標準化和6 mm半高全寬的高斯平滑處理。處理后的FA圖、MD圖和ADC圖采用SPM8統(tǒng)計參數(shù)圖軟件中兩獨立樣本的t檢驗進行統(tǒng)計分析。

4.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構成比（%）或率（%）表示，行Fisher確切概率法；呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，行兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，行 Mann?Whitney U檢驗。各腦區(qū)FA值、MD值和ADC值與神經(jīng)心理學測驗的相關分析采用Spearman秩相關分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

與正常對照組相比，mTBI組患者右側額葉補充運動區(qū)（SMA）FA值降低，右側額葉中央前回、緣上回和頂葉FA值升高；雙側額葉、頂葉和右側扣帶回MD值升高；雙側額葉和右側頂葉、島葉ADC值升高（圖1，表1）。

mTBI組患者SAI評分高于正常對照組且差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），而BDI評分和TAI評分組間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表2）。

Spearman秩相關分析顯示，上述各個異常腦區(qū)FA 值（rs=0.369，P=0.478）、MD 值（rs=0.295，P=0.421）和ADC值（rs=0.401，P=0.394）與SAI評分均無關聯(lián)性。

討 論

圖1 兩組受試者各腦區(qū)FA值、MD值和ADC值的比較 1a 與正常對照組相比，mTBI組患者右側額葉補充運動區(qū)FA值降低（藍色區(qū)域所示），右側額葉中央前回、緣上回和頂葉FA值升高（紅色區(qū)域所示） 1b 與正常對照組相比，mTBI組患者雙側額葉、頂葉和右側扣帶回MD值升高（黃色區(qū)域所示） 1c 與正常對照組相比，mTBI組患者雙側額葉和右側頂葉、島葉ADC值升高（黃色區(qū)域所示）Figure 1 Comparison of FA,MD and ADC values of brain regions between 2 groups Compared with control group,FA value was decreased in SMA of right frontal lobe(blue areas indicate),and increased in precentral gyrus and supramarginal gyrus of right frontal lobe and right parietal lobe in mTBI group(red areas indicate,Panel 1a).Compared with control group,MD value was increased in bilateral frontal lobes,parietal lobes and right cingulate gyrus in mTBI group(yellow areas indicate,Panel 1b).Compared with control group,ADC value was increased in bilateral frontal lobes,right parietal lobe and insular lobe in mTBI group(yellow areas indicate,Panel 1c).

研究顯示，約20%的輕型顱腦創(chuàng)傷無法通過頭部 CT 檢 出［10］，即 使 是 常 規(guī) MRI（T1WI、T2WI和FLAIR成像）在檢測輕型顱腦創(chuàng)傷形態(tài)學異常方面亦有較大的局限性。目前認為，顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)系統(tǒng)的一系列病變?nèi)绨踪|(zhì)脫髓鞘病變、阿爾茨海默病（AD）、慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）、創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）和部分成癮性疾病的發(fā)生與發(fā)展均與其創(chuàng)傷史直接或間接相關。輕型顱腦創(chuàng)傷已經(jīng)成為認知功能障礙、成癮性疾病及其他精神病的高危因素之一［11］。但MRI新技術——DTI在顯示腦白質(zhì)異常方面具有較大優(yōu)勢。目前有大量基于DTI的輕型顱腦創(chuàng)傷臨床研究顯示，輕型顱腦創(chuàng)傷患者可見海馬、尾狀核、殼核和杏仁核等腦結構萎縮［12?13］，因此認為，MRI可以量化顱腦創(chuàng)傷患者腦體積變化，為腦損傷程度分級提供指標。Dodd等［4］和 Henry等［14］研究顯示，創(chuàng)傷后損傷腦區(qū)（如皮質(zhì)脊髓束、胼胝體、扣帶回等）FA值下降而MD值升高，且腦損傷程度與學習能力和記憶力等認知功能呈正相關。Eierud等［15］的Meta分析顯示，額葉是輕型顱腦創(chuàng)傷患者最易損傷的腦區(qū)，F(xiàn)A值于急性期升高、慢性期降低；進一步相關分析顯示，急性期神經(jīng)認知功能評分與FA值呈負相關，慢性期則呈正相關。但既往研究通常是傷后14 d或已出現(xiàn)相關認知功能障礙。輕型顱腦創(chuàng)傷患者各腦區(qū)FA值變化一直是爭議的焦點，既往研究顯示，輕型顱腦創(chuàng)傷后FA值可升高［16?17］，可降低［18?21］，甚至無明顯變化，因此認為輕型顱腦創(chuàng)傷急性期無需進行 MRI檢查［5，22］。各研究結論不盡一致，輕型顱腦創(chuàng)傷急性期DTI參數(shù)是否變化及其臨床意義值得進一步探討。

表1 輕型顱腦創(chuàng)傷患者FA值、MD值和ADC值變化的腦區(qū)Table 1. FA,MD and ADC values of brain regions in mTBI patients

本研究納入對象為傷后72小時內(nèi)輕型顱腦創(chuàng)傷患者，在嚴格限制創(chuàng)傷至入院時間的前提下，設置DTI參數(shù)時選擇64個擴散方向，以期更大程度地降低神經(jīng)纖維束交叉導致的FA值誤差［23］，同時采用VBM法，基于全腦進行統(tǒng)計分析，盡可能減小不同創(chuàng)傷部位的影響。結果顯示，與正常對照組相比，mTBI組患者FA值在右側額葉補充運動區(qū)下降，同時伴MD值在雙側額葉、頂葉和右側扣帶回升高以及ADC值在雙側額葉和右側頂葉、島葉升高，與既往研究顯示的FA值下降伴MD值升高的結果相符［4，14］。然而，既往此類研究多以傷后1個月或更長時間的顱腦創(chuàng)傷慢性期患者作為研究對象，部分患者已出現(xiàn)相應認知功能障礙［24］。亦有研究顯示，F(xiàn)A值下降與脫髓鞘和神經(jīng)軸索變性有關，進一步導致腦結構網(wǎng)絡連接改變，認為FA值下降可能提示損傷程度較高或損傷時間較長［17］；此外，F(xiàn)A值降低亦提示興趣區(qū)（ROI）白質(zhì)完整性破壞，腦結構損傷也可能是永久性的［25］。本研究以急性（創(chuàng)傷后72小時內(nèi)）輕型顱腦創(chuàng)傷患者作為研究對象，結果顯示，創(chuàng)傷后急性期即出現(xiàn)各腦區(qū)FA值下降，根據(jù)既往研究推測FA值變化可能提示神經(jīng)細胞和神經(jīng)軸索損傷程度較高，存在不可逆性改變，證實創(chuàng)傷后急性期MRI檢查的必要性。一項基于DTI的輕型顱腦創(chuàng)傷的Meta分析共納入10項臨床研究，結果顯示，傷后FA值下降、MD值升高，不僅提示神經(jīng)軸索損傷，而且預測創(chuàng)傷后出現(xiàn)相關癥狀的風險［26］。關于FA值變化的一項長期隊列研究顯示，F(xiàn)A值可以預測輕型顱腦創(chuàng)傷患者遠期臨床癥狀［27］，再次強調(diào)創(chuàng)傷后FA值長期隨訪的必要性。本研究還發(fā)現(xiàn)FA值升高腦區(qū)，即右側額葉中央前回、緣上回和頂葉。既往研究顯示，輕型顱腦創(chuàng)傷急性期患者FA值升高提示神經(jīng)細胞毒性水腫和局部炎癥反應，尤其是傷后 7 天內(nèi)［19，28］。本研究未見明顯 MD 值和 ADC 值降低腦區(qū)。研究顯示，F(xiàn)A值升高提示白質(zhì)損傷呈可逆性，相應損傷腦區(qū)可以通過干預而恢復正常［17］，因此認為，DTI顯示的FA值升高腦區(qū)是輕型顱腦創(chuàng)傷急性期臨床干預的重點，尚待進一步的實驗和臨床研究證實。

表2 兩組受試者神經(jīng)心理學測驗量表評分的比較［M（P25，P75），評分］Table 2.Comparison of neuropsychological tests between 2 groups[M(P25,P75),score]

本研究結果顯示，與正常對照組相比，mTBI組患者SAI評分升高，而BDI評分和TAI評分組間差異無統(tǒng)計學意義。STAI量表在排除自身特有神經(jīng)心理學狀態(tài)影響的前提下，提示傷后短期即可出現(xiàn)創(chuàng)傷相關神經(jīng)心理改變。既往研究顯示，輕型顱腦創(chuàng)傷患者FA值下降與認知功能障礙呈正相關［29?30］。本研究各腦區(qū)FA值、MD值和ADC值變化與神經(jīng)心理學測驗均無關聯(lián)性，究其原因，一方面是本研究采集傷后72小時內(nèi)數(shù)據(jù)，由于時間限制，患者尚未出現(xiàn)與神經(jīng)心理改變直接相關的病理改變。既往研究顯示，顱腦創(chuàng)傷后即刻或數(shù)分鐘即可出現(xiàn)頭暈、頭痛等表現(xiàn)，但部分患者腦水腫或神經(jīng)軸索損傷、變性等改變是傷后漫長病理改變，從而導致認知功能障礙［21，24］。另一方面是本研究結果可能提示顱腦創(chuàng)傷急性期神經(jīng)心理改變是創(chuàng)傷事件本身的影響，并非腦結構損傷導致。我們更傾向于后者是導致患者焦慮和抑郁的原因，因此，輕型顱腦創(chuàng)傷患者傷后神經(jīng)心理和認知功能變化尚待長期隨訪研究。與既往研究顯示的結構改變主要位于扣帶回、前額葉、胼胝體、內(nèi)囊等多個腦區(qū)不同［25，30］，本研究DTI參數(shù)異常腦區(qū)范圍明顯較少，究其原因除數(shù)據(jù)采集時間限制外，入院時GCS評分均為15分、無創(chuàng)傷后昏迷、腦損傷程度較輕也是影響因素。

與既往研究顯示的輕型顱腦創(chuàng)傷患者FA值可升高、可降低、甚至無變化不同［4?5，31］，本研究輕型顱腦創(chuàng)傷急性期患者同時存在FA值升高和降低腦區(qū)。既往有學者認為，輕型顱腦創(chuàng)傷后以FA值為代表的DTI參數(shù)變化具有時間依賴性，傷后不同數(shù)據(jù)采集時間可以影響研究結果［32］。研究顯示，輕型顱腦創(chuàng)傷患者急性期FA值升高、慢性期降低，且在FA值升高與降低之間還存在FA值無明顯變化的時間節(jié)點，即所謂的“假性正常期”，但是目前尚無準確定義［32］。根據(jù)該理論，本研究輕型顱腦創(chuàng)傷患者右側額葉中央前回、緣上回和頂葉FA值變化與既往研究結果一致［25，33］，而右側額葉補充運動區(qū)FA值降低則是傷后初始改變，其遠期是否呈可逆性、持續(xù)穩(wěn)定或進一步降低，尚待長期隨訪研究。

本研究尚存一定局限性：（1）樣本量較小，無法根據(jù)性別、年齡、創(chuàng)傷類型、創(chuàng)傷部位、創(chuàng)傷至入院時間進行分組分析，尚待進一步擴大樣本量進行研究。（2）數(shù)據(jù)采集量和采集時間有限，尚未獲得顱腦創(chuàng)傷慢性期的完整隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，急性期輕型顱腦創(chuàng)傷患者腦結構改變客觀存在，基于DTI的損傷機制研究在發(fā)現(xiàn)異常腦區(qū)的同時，可以為后續(xù)長期隨訪研究提供基線對照，揭示輕型顱腦創(chuàng)傷慢性期患者FA值下降是傷后瞬時改變，還是慢性病理過程是今后研究的重點。同時，還將多模態(tài)MRI技術與血清標志物和PET顯像相結合，以全面探討輕型顱腦創(chuàng)傷的損傷機制。

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