灰樹花蛋白β-葡聚糖的抗抑郁效果及生物學機制研究進展與探析＊

保紅坤，朱科銘，賈 岳，劉天美，李浩然，杜 靜

（1.云南大學醫學院 昆明 650091；2.云南大學生命科學學院 昆明 650091）

抑郁癥已成為現代社會的常見病和多發病，其發病率還在不斷升高。世界衛生組織預測到2020年時，抑郁癥將成為世界上僅次于心血管病第二大疾病，到2030年時抑郁癥將成為高收入國家第一位的疾病負擔[1,2]。隨著社會經濟文化的發展和公眾健康意識的提高，我國抑郁癥障礙的患病率呈現逐步上升趨勢，這類疾病對患者及其家屬造成的痛苦，以及對社會造成的損失，是許多其他疾病所無法比擬的。然而，目前我國臨床使用的有關抑郁癥治療的西藥基本被進口藥與合資化藥所壟斷，而且抑郁癥患者服用這類藥物后大多表現出起效慢、有效率低、副作用大、停藥后易復發等缺陷。中醫藥因在抑郁癥的治療中具有較好的效果而日益受到關注。因此，從中醫藥中研發具有起效快、靶點明確、安全等特點的新型抗抑郁藥物具有重要的社會價值和理論意義。

灰樹花（Grifola frondosa）是一種藥用真菌，別名又稱舞茸、栗子蘑、貝葉多孔菌、云蕈、千佛菌、蓮花菌等（圖1）。野生的灰樹花呈淺灰色，長在柿樹、板栗樹、榆樹的根部周圍。我國就是最早利用真菌治病的國家，真菌具有很高的藥用價值。而藥用蘑菇在中國作為傳統中藥用來預防和治療疾病已經具有較長的歷史[3]。1709年，日本貝原益軒的《大和本草》中收載了灰樹花，其藥理作用最早記載于日本坂然的《菌譜》中，記載其“性甘、平、無毒，可益壽延年”。我國中醫學認為灰樹花有“扶正固本”之效，在《神農本草經》里有“調和脾胃，安定神志”的記載。此外，灰樹花還具有極高的醫療保健功能，其藥用潛能包括各種生理效果，從增強免疫系統、降低血糖、到改善脾臟、肝硬化、高血壓、胃和神經功能等[4]。灰樹花作為中藥使用，其藥效和豬苓等效，對小便不利、水腫、腳氣、肝硬化腹水及糖尿病等具有非常好的治療效果，因此它是非常寶貴的藥用真菌之一。

1 GFPβG研究進展

1.1 簡介

GFPβG（別名灰樹花D組分）是灰樹花中最為有效的活性成分，研究表明它具有較強的抗癌效果，因此，灰樹花被譽為“真菌之王，抗癌奇葩”。GFPβG是從優質灰樹花的子實體中提取后，經分離、精制得到的糖蛋白，它的多糖和蛋白的比例是8:2，平均分子量是一百萬左右，多糖部分是以β-(1→6)結合為主鏈、β-(1→3)結合為側鏈的葡聚糖和以β-(1→3)結合為主鏈、β-(1→6)結合為側鏈的葡聚糖（圖2）[5]。GFPβG無論是其化學結構，或是組成成分，亦或是分子量都有別于從香菇、云芝、靈芝等其他菌類中提取的同類物質，其生物活性作用遠遠超過這些同類物質。此外，大量研究證實GFPβG具有多種生理藥效，包括抗腫瘤、免疫調節和抗抑郁等功效[5,6]。

1.2 抗腫瘤作用

GFPβG具有較強的抗腫瘤活性，單用或聯合用藥都表現出較好的治療效果。β-葡聚糖免疫活性強弱與它的側鏈、空間結構、以及分子量等密切相關，由于GFPβG具有獨特的化學組成和結構，盡管它與香菇多糖、靈芝多糖、云芝多糖、茯苓多糖等同樣是以多糖為主要成分，但是它的抗腫瘤作用則明顯優于這些菌類提取物。最新研究表明GFPβG對乳腺癌具有較好的抑制作用，以及對浸潤性膀胱癌患者具有緩解作用[7,8]。Soares等人研究發現GFPβG對人類乳腺癌細胞的生存能力和凋亡有影響，其起效機制是通過激活BAK-1基因來誘導乳腺癌細胞的凋亡[9]。在聯合用藥上，GFPβG同樣表現出較好的抗腫瘤效果。Pyo等人采用GFPβG聯合IFN-α處理體外前列腺癌PC-3細胞的研究表明，該聯合用藥使前列腺癌PC-3細胞的生長速率減少65%[10]。1995年，第一款灰樹花提取物產品（舞茸精滴劑）在美國上市，由于其有效性和安全性得到醫療界和患者的充分肯定，1998年，美國FDA打破慣例，批準舞茸精滴劑產品免除一期安全毒理試驗，直接進入晚期癌癥患者二期臨床，并被收載入2003年版《美國醫生桌上參考手冊》（非處方藥和輔助營養品分冊），廣泛用于腫瘤康復補充替代治療和亞健康人群的保健。

圖1 灰樹花

圖2 灰樹花β-葡聚糖分子結構

1.3 免疫調節作用

先天性免疫系統是抵御病菌入侵的第一道防線，它能夠立即識別和處理病菌入侵的感染。雖然現已知不同β-葡聚糖發揮免疫調節的活性具有較長的時間，但其潛在的細胞和分子生物學機制尚不清楚[11]。GFPβG具有關鍵的β-葡聚糖作為它的天然生物活性成分結構，因此，β-葡聚糖是其發揮免疫調節活性作用的關鍵[5]。灰樹花β-葡聚糖的免疫調節作用主要包括能夠促進有絲分裂和激活免疫效應細胞，如淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和自然殺傷（NK）細胞，來刺激產生各種細胞因子和趨化因子，如白細胞介素（IL-1β，IL-6，IL-8，IL-12等），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）[12]。越來越多的研究表明，Dectin-1受體與β-葡聚糖結合后能夠介導多種細胞免疫調節作用，如吞噬作用、內吞作用和氧化爆發，以及誘導促炎細胞因子、趨化因子的產生（TNF-α，IL-12）和巨噬細胞炎癥蛋白-2（MIP-2）[13,14]。現有研究表明GFPβG具有較強的免疫調節和抗腫瘤作用[5]。近年來的研究發現，抑郁癥的發生和免疫調節功能相關[15,16]，尤其是正常功能膠質細胞的受損會導致抑郁癥的發生，并損傷了行使相關功能的神經突觸的可塑性和神經的生長[17]。

圖3 [18]CD-1小鼠腹腔給藥GFPβG低劑量（5 mg·kg-1，灰β低）、中劑量（8 mg·kg-1，灰β中）、高劑量（12.5 mg·kg-1，灰β高）、丙咪嗪（15 mg·kg-1）和生理鹽水，給藥2 h后進行懸尾實驗或連續給藥5天后對通過免疫印跡對小鼠大腦前額葉組織中Dectin-1表達水平檢測。單因素方差分析（post hoc Tukey’s檢驗，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。（A）GFPβG連續注射5天后上調了其特異性受體Dectin-1表達水平。（B）GFPβG的受體Dectin-1的抗抑郁效果被其特異性拮抗劑Laminarin所阻斷。

2 抗抑郁效果研究

2.1 具有快速和較強的抗抑郁效果

按低劑量（5 mg·kg-1）、中劑量（8 mg·kg-1）、高劑量（12.5 mg·kg-1）給小鼠腹腔注射GFPβG，生理鹽水和丙咪嗪（15 mg·kg-1g）處理組分別作為陰性對照組和陽性對照組，處理60 min后或5天后進行懸尾實驗或強迫游泳實驗，發現GFPβG（5-12.5 mg·kg-1）具有快速和較強的抗抑郁效果[18]：小鼠行為學實驗結果顯示，腹腔注射60 min后顯著降低了小鼠在懸尾和強迫游泳實驗中的不動時間；連續腹腔注射5天后，同樣顯著降低了小鼠在懸尾和強迫游泳實驗中的不動時間，該結果與陽性對照藥物丙咪嗪（15 mg·kg-1）結果類似。

2.2 作用于中樞神經系統

最初的研究發現，Dectin-1是在樹突狀細胞表面上表達的特異性受體，特將它命名為樹突狀細胞相關的C型植物凝集素。但在后來的研究中發現除樹突狀細胞外，其作為β-葡聚糖的主要受體廣泛分布在小膠質細胞、單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等[19,20]。Dectin-1通過對真菌的識別參與免疫效應細胞的吞噬及殺傷過程，來誘導機體分泌一些免疫細胞因子及趨化因子，進而參與到機體防御真菌病原體的天然免疫反應過程中。有研究表明，GFPβG是由98%的葡聚糖和2%的蛋白組成[6]。在炎癥狀態下，葡聚糖能夠與其運載體結合透過血腦屏障[20-22]。我們研究發現GFPβG在特異性的劑量范圍內（5-12.5 mg·kg-1）與其受體Dectin-1相結合后透過血腦屏障在小鼠中發揮了較強的抗抑郁效果。免疫印跡實驗結果表明，GFPβG連續處理5天后，較生理鹽水對照組顯著增加了Dectin-1受體在小鼠前額葉組織中的表達水平，而丙咪嗪（15 mg·kg-1）連續處理5天后，未檢測到小鼠前額葉皮層中Dectin-1受體表達水平的變化[18]（圖3A）。而后，進一步通過懸尾實驗來測定GFPβG的特異性受體Dectin-1抗抑郁效果是否被其特異性拮抗劑Laminarin所阻斷，CD-1小鼠在行為學前2 h注射Laminarin，緊接著行為學前1 h再次注射GFPβG，懸尾實驗結果表明，Dectin-1特異性拮抗劑Laminarin幾乎完全阻斷了GFPβG所產生的抗抑郁效果[18]（圖3B）。該實驗結果提示GFPβG通過與Dectin-1受體結合而透過小鼠大腦血腦屏障后作用于中樞神經系統來發揮抗抑郁作用。研究表明β-葡聚糖與大腦中Dectin-1受體相結合能夠導致Syk/NF-κB信號通路的活化進而調節神經免疫系統[23]。因此，GFPβG靶向作用其受體Dectin-1可能成為治療抑郁癥的一種新的策略。

2.3 上調前額葉中p-GluA1(S845)磷酸化和GluA1表達水平

圖4 [18]CD-1小鼠腹腔給藥GFPβG低劑量（5 mg·kg-1，灰β低）、中劑量（8 mg·kg-1，灰β中）、高劑量（12.5 mg·kg-1，灰β高）、丙咪嗪（15 mg·kg-1）和生理鹽水，給藥60 min或5天后，通過免疫印跡對小鼠大腦前額葉組織中AMPA受體p-GluA1(S845)及其亞基GluA1、GluA2、GluA3表達水平檢測。單因素方差分析（post hoc Tukey’s檢驗，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。GFPβG處理60 min后上調了p-GluA1(S845)磷酸化水平（A），而對GluA1（B）、GluA2（C）、GluA3（D）的表達水平沒有影響。GFPβG處理5天后上調了p-GluA1(S845)磷酸化（E）和GluA1（F）的表達水平，而對GluA2（G）、GluA3（H）的表達水平沒有影響。

大量研究表明AMPA受體亞基GluA1在Ser845位點的磷酸化是一個蛋白激酶A（PKA）位點，GluA1 Ser845磷酸化可以誘導神經元中AMPA受體活化，增加AMPA受體在神經元膜上的嵌入，促進LTP的發生，進而調節神經突觸可塑性，因此GluA1 Ser845磷酸化被認為是一個廣泛的通道開關[24-27]。臨床研究結果表明，在抑郁癥患者前額葉中AMPA受體亞基GluA1較正常人群表達水平顯著降低[28,29]。我們研究發現，當GFPβG腹腔給藥60 min后，可以快速增加CD-1小鼠前額葉中GluA1 Ser845位點的磷酸化水平，并促進前額葉皮層中GluA1在突觸的定位，與陽性對照丙咪嗪結果相似[18]（圖4A）。當連續給藥5天后，GFPβG和丙咪嗪均增加了小鼠前額中GluA1 S845的磷酸化水平，并促進了AMPA受體GluA1在前額葉及其突觸部位的定位（圖4E），值得一提的是，只有GFPβG增加了AMPA受體亞基GluA1水平[18]（圖4F），該結果與氯胺酮能夠增強AMPA受體亞基GluA1信號來快速誘導突觸的生長，使得氯胺酮具有持續一周左右的抗抑郁效果相似[30-32]。這些結果表明，GFPβG可以快速且持續的增加小鼠前額葉中GluA1 Ser845的磷酸化水平，進而活化AMPA受體亞基GluA1在前額葉及其突觸部位的定位，而AMPA受體介導的神經突觸可塑性異常與抑郁癥的發生發展密切相關[33]。

2.4 增強突觸中p-GluA1(S845)磷酸化和AMPA亞基的表達水平

大腦中AMPA受體四聚體類型主要有三種：即GluA1/2、GluA2/3和GluA1/3[34-36]。Ampuero等人研究發現，傳統抗抑郁藥物氟西汀的抗抑郁效果是通過調節大鼠前額葉皮層中GluA1/2型AMPA受體實現的[34]。我們的研究發現，GFPβG與丙咪嗪處理60 min或連續5天后，均顯著增加了小鼠前額葉的突觸中GluA1 Ser845位點的磷酸化水平；而在連續處理5天后，GFPβG與丙咪嗪均顯著增加了小鼠前額葉的突觸中GluA1、GluA2和GluA3的表達水平[18]。這些結果表明，GFPβG與丙咪嗪的抗抑郁效果也是通過調節前額葉中GluA1/2和GluA2/3 AMPA受體實現的。

2.5 GFPβG處理后的動物在停止給藥后表現出延長的抗抑郁效果

先前研究表明氯胺酮等抗抑郁藥物在動物行為學實驗中表現出持續延長的抗抑郁效果，而且在總蛋白中上調了AMPA受體亞基GluA1分子水平[31,37]。我們研究中發現GFPβG在動物行為學實驗中具有較強的抗抑郁效果，同時在總蛋白中也上調了AMPA受體亞基GluA1分子水平。我們研究中給CD-1小鼠腹腔連續注射高劑量GFPβG（12.5 mg·kg-1）和丙咪嗪（15 mg·kg-1）5天，而后停止給藥長達3天或5天后進行抗抑郁行為學檢測。實驗結果表明GFPβG在小鼠懸尾和強迫游泳實驗中表現出具有延長3天的抗抑郁效果，而停藥5天后的強迫游泳實驗結果表明，GFPβG延長的抗抑郁效果消失了[18]。

2.6 AMPA受體功能的增強在GFPβG發揮抗抑郁作用中具有重要作用

之前研究表明，鋰鹽、蟲草素和右美沙芬等在小鼠懸尾和強迫游泳實驗中表現出快速的抗抑郁效果是通過增強AMPA受體活性來實現的，并且AMPA受體特異性抑制劑能夠阻斷其抗抑郁效果[38-40]。研究表明，在小鼠慢性溫和未知壓力抑郁樣模型懸尾實驗中，AMPA受體抑制劑GYKI 52466有效抑制了氟西汀的抗抑郁效果[41]；此外，Gould等人使用鋰鹽處理小鼠后，顯著降低了小鼠在懸尾和強迫游泳實驗中的不動時間，并且上調了AMPA受體亞基GluA1和GluA2的表達水平，且GYKI 52466幾乎完全阻斷了鋰鹽在動物抑郁樣行為學實驗中產生的抗抑郁效果[38]，表明該抗抑郁效果是通過調節AMPA受體介導的信號通路實現的。與上述研究相似，我們使用AMPA受體特異性抑制劑GYKI 52466可以有效地抑制由GFPβG引起的快速抗抑郁效果[18]，表明GFPβG的快速抗抑郁效果可能涉及AMPA受體介導的信號通路。

2.7 GFPβG的快速和較強的抗抑郁效果不同與神經興奮性藥物

雖然研究證實了氯胺酮具有快速且持續的抗抑郁效果[42]，但考慮到其潛在的擬精神病效果和強烈的藥物依賴性等副作用[30]，目前美國食品藥品監督管理局（FDA）還未將其列為臨床治療抑郁癥的藥物。還有研究表明其他一些神經興奮性藥物，如可卡因或安非他命也具有快速抗抑郁效果，但研究均顯示這兩種藥物存在巨大的興奮性神經毒性，并容易造成受試者強烈的藥物成癮性[43,44]。此外，這類神經興奮性藥物在停藥期間會導致個體出現抑郁癥狀[45,46]。我們先前研究觀察到GFPβG在小鼠體系中具有快速和能夠延長3天左右的抗抑郁效果，與氯胺酮具有相似的效果，且曠野實驗結果表明GFPβG處理組小鼠在總框和中心區域的移動距離較陰性對照生理鹽水組無統計學差異，排除了其興奮性中樞神經系統的作用；此外，GFPβG連續腹腔注射小鼠5天后并未影響體重變化，提示我們來自于藥食同源性的野生菌灰樹花中的GFPβG是一種相對比較安全的天然活性成分，具有較大的應用潛力和價值[18]。

3 總結與展望

中醫藥作為我國獨特的藥物資源優勢，在許多疾病治療中都具有獨特的作用。中國已把中醫藥發展提升到國家戰略高度，把“堅持中西醫并重”確立為衛生與健康工作方針的重要內容，今后推動其落到實處將會大大提升居民健康水平。中藥科學家屠呦呦研究員因在中藥黃花蒿中發現青蒿素，使瘧疾患者死亡率顯著降低，獲得2015年諾貝爾生理學或醫學獎，這是中醫藥現代化對全球衛生與健康事業的突出貢獻。

隨著大量中醫藥對抑郁癥疾病的深入研究，中醫藥在抑郁癥的治療上得到越來越多的認可和接受。近年來，國內外研究工作者都十分關注從傳統藥物、天然植物及菌類中尋找新型的抗抑郁活性藥物，努力致力于中醫藥現代化的研究發展。

GFPβG是藥食同源性的野生菌灰樹花中的一種主要有效活性成分，我們先前研究發現GFPβG處理后的動物在行為實驗中具有快速和延長3天的抗抑郁效果，深入其生物學機制研究表明，GFPβG是通過激活其受體Dectin-1增強神經突觸興奮性而產生的抗抑郁作用。這一發現將有利于開發出起效快、有延長抗抑郁藥物作用、副作用小、安全的新型抗抑郁藥物，也將有利于推動我國傳統天然抗抑郁藥物現代產業化的發展和進程。今后對于GFPβG發揮抗抑郁效果的作用生物學機制還有很多值得研究的方面，如需繼續在抑郁樣動物模型（如慢性溫和不可預知壓力模型、LPS誘導的炎癥抑郁樣模型和社會壓力挫敗模型等）中來深入研究：經GFPβG治療后①神經免疫調節作用與抑郁癥治療之間的關系；②也將進一步檢測Dectin-1下游信號分子的改變，從而來探討GFPβG新的抗抑郁作用機制；③此外，也有大量文獻表明抑郁癥的發病與中樞神經中調控情緒的邊緣系統密切相關，因此，除了大腦前額葉外，后續也將進一步檢測邊緣系統各關鍵腦區（如下丘腦、紋狀體或海馬等）中Dectin-1及AMPA受體在轉錄水平和翻譯水平的變化。總之，中醫藥及其活性有效成分越來越多的被發現具有抗抑郁的潛能，尤其是中國擁有得天獨厚的中藥動植物和菌類資源，未來中醫藥在抑郁癥臨床和臨床前的研究中都將值得進一步研究和挖掘。

1 Mathers C D,Loncar D.Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030.PLoS Med,2006,3(11):e442.

2 Holden C.Mental health.Global survey examines impact of depression.Science,2000,288(5463):39-40.

3 Cui J,Chisti Y.Polysaccharopeptides of Coriolus versicolor:physiological activity,uses,and production.Biotechnol Adv,2003,21(2):109-122.

4 Shen K P,Su C H,Lu T M,et al.Effects of Grifola frondosa non-polar bioactive components on high-fat diet fed and streptozotocin-induced hyperglycemic mice.Pharm Biol,2015,53(5):705-709.

5 Konno S.Synergistic potentiation of D-fraction with vitamin C as possible alternative approach for cancer therapy.Int J Gen Med,2009,2009(default):91-108.

6 Nanba H,Hamaguchi A,Kuroda H.The chemical structure of an antitumor polysaccharide in fruit bodies of Grifola frondosa(maitake).Chem Pharm Bull(Tokyo),1987,35:1162-1168.

7 Alonso E N,Ferronato M J,Gandini N A,et al.Antitumoral Effects of D-Fraction from Grifola Frondosa(Maitake)Mushroom in Breast Cancer.Nutr Cancer,2017,69(1):29-43.

8 Rajamahanty S,Louie B,O'Neill C,et al.Possible disease remission in patient with invasive bladder cancer with D-fraction regimen.Int J Gen Med,2009,2:15-17.

9 Soares R,Meireles M,Rocha A,et al.Maitake(D fraction)mushroom extract induces apoptosis in breast cancer cells by BAK-1 gene activation.J Med Food,2011,14(6):563-572.

10 Pyo P,Louie B,Rajamahanty S,et al.Possible immunotherapeutic potentiation with D-fraction in prostate cancer cells.J Hematol Oncol,2008,1(1):25.

11 Wasser S P.Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polysaccharides.Appl Microbiol Biotechnol,2002,60(3):258-274.

12 LullC,WichersH J,SavelkoulH F.Antiinflammatoryand immunomodulating properties of fungal metabolites.Mediators Inflamm,2005,2005(2):63-80.

13 Brown G D,Gordon S.Immune recognition of fungal beta-glucans.Cell Microbiol,2005,7(4):471-479.

14 Brown G D,Herre J,Williams D L,et al.Dectin-1 mediates the biological effects of beta-glucans.J Exp Med,2003,197(9):1119-1124.

15 Kong E,Sucic S,Monje F J,et al.STAT3 controls IL6-dependent regulation of serotonin transporter function and depression-like behavior.Sci Rep,2015,5:9009.

16 Liu Y N,Peng Y L,Liu L,et al.TNFalpha mediates stress-induced depression by upregulating indoleamine 2,3-dioxygenase in a mouse model of unpredictable chronic mild stress.Eur Cytokine Netw,2015,26(1):15-25.

17 Yirmiya R,Rimmerman N,Reshef R.Depression as a microglial disease.Trends Neurosc,2015,38(10):637-658.

18 Bao H,Ran P,Zhu M,et al.The Prefrontal Dectin-1/AMPA Receptor Signaling Pathway Mediates The Robust and Prolonged Antidepressant Effect of Proteo-beta-Glucan from Maitake.Sci Rep,2016,6:28395.

19 Taylor P R,Brown G D,Reid D M,et al.The beta-glucan receptor,dectin-1,is predominantly expressed on the surface of cells of the monocyte/macrophage and neutrophil lineages.J Immuno,2002,169(7):3876-3882.

20 Shah V B,Huang Y,Keshwara R,et al.Beta-glucan activates microglia without inducing cytokine production in Dectin-1-dependent manner.J Immunol,2008(5),180:2777-2785.

21 Nagyoszi P,Wilhelm I,Farkas A E,et al.Expression and regulation of toll-like receptors in cerebral endothelial cells.Neurochem Int,2010,57(5):556-564.

22 Dennehy K M,Ferwerda G,Faro-Trindade I,et al.Syk kinase is required for collaborative cytokine production induced through Dectin-1 and Toll-like receptors.Eur J Immunol,2008,38(2):500-506.

23 Fang J,Wang Y,Lv X,et al.Structure of a beta-glucan from Grifola frondosa and its antitumor effect by activating Dectin-1/Syk/NF-kappaB signaling.Glycoconj J,2012.29(5-6):365-377.

24 Roche K W,O'Brien R J,Mammen A L,et al.Characterization of multiple phosphorylation sites on the AMPA receptor GluR1 subunit.Neuron,1996,16(6):1179-1188.

25 Banke T G,Bowie D,Lee H,et al.Control of GluR1 AMPA receptor function by cAMP-dependent protein kinase.J Neurosci,2000,20(1):89-102.

26 Lee H K,Barbarosie M,Kameyama K,et al.Regulation of distinct AMPA receptor phosphorylation sites during bidirectional synaptic plasticity.Nature,2000,405(6789):955-959.

27 Esteban J A,Shi S H,Wilson C,et al.PKA phosphorylation of AMPA receptor subunits controls synaptic trafficking underlying plasticity.Nat Neurosci,2003,6(2):136-143.

28 Beneyto M,Kristiansen L V,Oni-Orisan A,et al.Abnormal glutamate receptor expression in the medial temporal lobe in schizophrenia and mood disorders.Neuropsychopharmacology,2007,32(9):1888-1902.

29 Duric V,Banasr M,Stockmeier C A,et al.Altered expression of synapse and glutamate related genes in post-mortem hippocampus of depressed subjects.Int J Neuropsychopharmac,2013,16(1):69-82.

30 Caddy C,Giaroli G,White T P,et al.Ketamine as the prototype glutamatergic antidepressant:pharmacodynamic actions,and a systematic review and meta-analysis of efficacy.Ther Adv Psychopharmaco,2014,4(2):75-99.

31 Maeng S,Zarate C A,Du J,et al.Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine:role of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors.Biol Psychiatry,2008,63(4):349-352.

32 Aan Het Rot M,Zarate C A,Charney D S,et al.Ketamine for depression:where do we go from here?Biol Psychiatry,2012,72(7):537-547.

33 Pittenger C,Duman R S.Stress,depression,and neuroplasticity:a convergence of mechanisms.Neuropsychopharmacology,2008,33(1):88-109.

34 Ampuero E,Rubio F J,Falcon R,et al.Chronic fluoxetine treatment induces structural plasticity and selective changes in glutamate receptor subunits in the rat cerebral cortex.Neuroscienc,2010,169(1):98-108.

35 Blanco E,Bilbao A,Luque-Rojas M J,et al.Attenuation of cocaineinduced conditioned locomotion is associated with altered expression of hippocampal glutamate receptors in mice lacking LPA1 receptors.Psychopharmacology(Ber),2012,220(1):27-42.

36 Blanco E,Pavon F J,Palomino A,et al.Cocaine-induced behavioral sensitization is associated with changes in the expression of endocannabinoid and glutamatergic signaling systems in the mouse prefrontal cortex.Int J Neuropsychopharmacol,2015,18(1):xi.

37 Burgdorf J,Zhang X L,Nicholson K L,et al.a NMDA receptor glycinesite functional partial agonist,induces antidepressant-like effects without ketamine-like side effects.Neuropsychopharmacology,2013,38(5):729-742.

38 Gould T D,O'Donnell K C,Dow E R,et al.Involvement of AMPA receptors in the antidepressant-like effects of lithium in the mouse tail suspension test and forced swim test.Neuropharmacology,2008,54(3):577-587.

39 Nguyen L,Matsumoto R R.Involvement of AMPA receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan in mice.Behav Brain Res,2015,295:26-34.

40 Li B,Hou Y,Zhu M,et al.3'-Deoxyadenosine(Cordycepin)Produces a Rapid and Robust Antidepressant Effect via Enhancing Prefrontal AMPA Receptor Signaling Pathway.Int J Neuropsychopharmacol,2016,19(4):pyv112.

41 Farley S,Apazoglou K,Witkin J M,et al.Antidepressant-like effects of an AMPA receptor potentiator under a chronic mild stress paradigm.Int J Neuropsychopharmacol,2010,13(9):1207-1218.

42 Murrough J W.Ketamine as a novel antidepressant:from synapse to behavior.Clin Pharmacol Ther,2012,91(2):303-309.

43 McCance-Katz E F,Kosten T R,Jatlow P.Concurrent use of cocaine and alcohol is more potent and potentially more toxic than use of either alone--a multiple-dose study.Biol Psychiatry,1998,44(4):250-259.

44 Pierce R C,Kalivas P W.A circuitry model of the expression of behavioral sensitization to amphetamine-like psychostimulants.Brain Res Brain Res Rev,1997,25(2):192-216.

45 Che Y,Cui Y H,Tan H,et al.Abstinence from repeated amphetamine treatment induces depressive-like behaviors and oxidative damage in rat brain.Psychopharmacology(Berl),2013,227(4):605-614.

46 Krzascik P,ZajdaM E,MajewskaM D.Theneurosteroid dehydroepiandrosterone sulfate,but not androsterone,enhances the antidepressant effect of cocaine examined in the forced swim test--Possible role of serotonergic neurotransmission.Horm Behav,2015,70:64-72.