早期腸內免疫營養對食管癌根治術后近期生存質量及臨床結局的影響*

徐延昭,郭瑞霞,張月峰,溫士旺,呂會來,朱永剛,蘇 鵬,田子強△

(河北醫科大學第四醫院：1.胸五科；2.放療科，石家莊 050011)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥中對生存質量影響最大的疾病之一[1-2]。外科手術是食管癌的主要治療手段，隨著科技和社會的進步，人們對術后生存質量的要求也逐漸增高。腔鏡技術在食管癌外科領域的應用使食管癌患者獲益良多，與此同時，腸內營養的應用越來越受到廣泛重視，它所具有的保護胃腸道功能的優勢，也已得到廣泛的認可。如果全腔鏡食管癌根治術后的患者早期積極給予腸內免疫營養，生存質量必然會大幅度提高，術后并發癥相對減少。目前國內對全腔鏡食管癌根治術后患者生存質量的研究相對較少。本研究為前瞻性隨機對照研究，通過對全腔鏡食管癌根治術后的患者早期給予腸內免疫營養(EIN)，觀察EIN對其術后生存質量及臨床結局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年5月至2016年11月在本院確診為食管癌并行全腔鏡食管癌根治術的患者，所有患者術前檢查包括：血常規、尿常規、食管造影、電子胃鏡或超聲內鏡、心電圖、超聲心動圖、肺功能，同時行胸部聯合腹部增強CT、頸部B超檢查判斷腫瘤的大小、浸潤深度、與周圍組織的關系，淋巴結的位置及大小，以排除遠處轉移和食管腫瘤的明顯外侵。納入標準[3]：(1)術前病理確診為食管鱗狀細胞癌者；(2)營養風險篩查2002(NRS-2002)評分小于3分者；(3)無遠處轉移者；(4)臨床分期Ⅰ～Ⅲ期者；(5)術前未行放、化療者；(6)術前2周內未使用清蛋白和免疫增強劑者；(7)所有患者均為R0切除。排除標準：(1)嚴重心、肝、肺、腎功能不全；(2)先天性氨基酸代謝異常或其他代謝性和變態性疾病；(3)糖尿病和甲狀腺功能疾病；(4)幽門梗阻或消化道梗阻。

1.2全腔鏡下食管癌根治術 兩組患者進行同樣的術前準備，禁食、禁飲8 h。手術當日晨起留置胃管。所有病例均在全身麻醉下行全腔鏡食管癌根治手術(胸腔鏡腹腔鏡聯合食管癌根治頸部吻合術)，兩組術中均行空腸造口術，腸外營養組空腸造口管備用。手術操作均由同一組醫師完成。術中發現腫瘤侵犯其他臟器無法根治切除或損傷肝臟、脾臟或胰腺的病例予以剔除。術前30 min預防性應用抗生素，術后應用自控式鎮痛泵止痛24 h，如患者疼痛難忍應用非甾體類抗炎藥物，避免使用阿片類藥物止痛(如曲馬多等)。

1.3營養支持 符合上述條件的患者共110例，其中男54例，女56例。將入選患者(由隨機軟件NDST提取)分為EIN組(n=56)和腸外營養(PN組，n=54)。兩組患者年齡、性別、教育程度、婚姻狀況、腫瘤位置、臨床分期、術中出血等方面差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究由本院倫理委員會審核通過，入組患者均簽署知情同意書。兩組患者給予相同的總熱量，按非蛋白質熱量104.65 kJ-1·kg-1·d-1，EIN組采用華瑞公司生產的瑞能，其每100 mL含熱量546 kJ、糖類10.4 g、蛋白質5.85 g、精氨酸(Arg)0.23 g、脂肪7.2 g、ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)0.3 g、核苷酸0.13 g、膳食纖維1.3 g及各種微量元素、礦物質和維生素等。在術后第1天EIN組經空腸造口管給予5%葡萄糖500 mL，術后第2天給予目標熱量的1/3，第3天給予1/2，第4天全量補充EN液。應用全量營養液不足部分由靜脈營養補充，腸內營養溫度控制在38～42 ℃,采用輸液泵勻速泵入。PN組糖脂比為1∶1，熱氮比為150 kcal∶1 g。氮源由復方氨基酸注射液提供，非蛋白質熱量30%～40%由20%中長鏈脂肪乳劑供給，60%～70%由10%葡萄糖和5%葡萄糖供給，并加入水溶性維生素、脂溶性維生素、多種微量元素等補充維生素及微量元素等，經中心靜脈進行營養支持。兩組患者術后7 d行食管造影，無吻合口瘺后開始經口進流質食物。

表1 兩組患者一般資料比較

續表1 兩組患者一般資料比較

1.4觀察指標 (1)生存質量問卷調查：全部測試由受過專門培訓的同一技術人員完成，包括歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)生活質量核心質量表標準問卷(QLQ-C30)與食管癌患者補充量表(QLQ-OES18)。評價患者治療前和出院時的生活質量，評分標準范圍為0～100分，功能性項目得分越高，癥狀性項目得分越低，表示患者生存質量越好。(2)臨床指標：術后首次肛門排氣時間、術后并發癥發生情況(包括切口感染、吻合口瘺、肺部感染、心率失常等)、術后拔除胸腔引流管時間、住院時間。

2 結 果

2.1兩組患者術前、術后生存質量比較 兩組患者術前各功能項目和癥狀項目得分差異均無統計學意義(均P>0.05)。術后EIN組全部功能項目得分均顯著高于PN組(均P<0.05)，癥狀項目得分顯著低于PN組(均P<0.05)，見表2、表3。

2.3兩組患者臨床指標比較 (1)術后首次排氣時間：EIN組早于PN組，差異有統計學意義(t=10.075,P=0.000)。(2)術后拔除引流管時間：EIN組早于PN組，差異有統計學意義(t=9.968,P=0.000)。(3)術后出現并發癥例數：吻合口瘺8例(此8例吻合口瘺患者均術后第7天行食管造影證實，經保守治療后痊愈出院)，其中EIN組3例，PN組5例，兩組吻合口瘺發生率差異無統計學意義(χ2=0.621,P=0.431)；肺炎25例，EIN組8例，PN組17例，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.629,P=0.003 1)；其他并發癥EIN組4例(心律失常3例、膿胸1例)，PN組7例(心律失常2例、膿胸2例、乳糜胸1例、泌尿系感染2例)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.035,P=0.309)。(4)住院時間：EIN組與PN組相比，住院時間明顯縮短，差異有統計學意義(t=10.224,P=0.000)，見表4。

表2 兩組患者治療前后生存質量問卷調查(QLQ-C30)得分比較分)

續表2 兩組患者治療前后生存質量問卷調查(QLQ-C30)得分比較分)

續表2 兩組患者治療前后生存質量問卷調查(QLQ-C30)得分比較分)

續表2 兩組患者治療前后生存質量問卷調查(QLQ-C30)得分比較分)

表3 兩組患者治療前后生存質量問卷調查(QLQ-OES18)得分比較分)

續表3 兩組患者治療前后生存質量問卷調查(QLQ-OES18)得分比較分)

表4 兩組患者術后首次排氣時間、拔管時間、感染并發癥例數、住院時間比較

2.4相關性分析 兩組患者生存質量問卷評分(以總體健康狀況為代表)與臨床各指標(術后首次排氣時間、拔管時間、住院時間)呈負相關性(均P=0.000)，其中EIN組相關系數絕對值高于PN組，即生存質量評分越高，術后排氣時間、拔管時間及住院時間越短，見表5。

表5 兩組患者生存質量評分與術后首次排氣時間、拔管時間、住院時間相關性分析(r值)

3 討 論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，以胸中下段部位居多，外科手術是食管癌的主要治療手段[4]。隨著外科技術與圍術期管理水平的進步，食管癌手術由傳統開胸逐漸向微創化發展，與傳統開胸手術相比，微創食管癌切除手術具有創傷小、術中出血少、淋巴結清掃徹底、術后疼痛輕、5年生存率高等優點[5-7]。但術后并發癥(包括吻合口瘺、肺部感染、喉返神經損傷、營養不良等)仍然是威脅患者生命與生存質量的主要因素。與此同時，食管癌患者因為對病情的擔憂以及手術方面的恐懼，在臨床上常伴有不同程度的心理問題，容易導致術后生存質量下降。有研究發現經過手術的食管癌患者，其術后生存質量明顯降低[8]，甚至延續到術后6個月[9]。

目前，腸內營養的重要性已經得到共識，只要腸功能存在，就應當早期應用腸內營養[10-13]。EIN制劑瑞能配方中富含免疫增強劑精氨酸、ω-3 PUFA和抗氧化維生素A、C、E等營養物質。有研究證實，精氨酸能活化巨噬細胞的抗腫瘤細胞毒效應，刺激多種激素分泌，增加胸腺的自主信號轉導，促進T淋巴細胞增殖和釋放，增強巨噬細胞的吞噬能力和自然殺傷細胞(NK)對腫瘤細胞的溶解作用[14-15]。其含ω-3 PUFA 高達0.3 g /100 mL，不僅在腫瘤的預防、發生中有著重要的抑制作用，而且對腫瘤細胞生長和改善其對化療藥物的敏感性均有一定作用[16]。

由EORTC編制的癌癥患者EORTC QLQ-C30是歐洲的癌癥量表，是適用于各類癌癥患者的標準問卷，已廣泛應用于多種癌癥的研究，其信度、效度得到了廣泛的驗證[17-18]。其子量表QLQ-OES18專門用于評估食管癌患者的生活質量，是一種補充于核心量表使用的食管癌特異性及與治療相關的補充模式表，包含測定食管癌相關癥狀及治療不良反應的18個條目，而且已在歐美部分國家使用[19-20]。國內學者也逐漸引入該量表，并被驗證是可靠的、有效的 、敏感的，可共同應用于臨床評估食管癌患者的生活質量[21]。從理論上來講，患者術后快速恢復體力和胃腸道功能可以改善患者的生存質量。本研究采用EORTCQLQ-C30及QLQ-OES18對食管癌患者手術前后的生存質量進行評價，結果顯示由于EIN應用，患者的體力得到快速恢復，患者在功能項目得分高于PN組，癥狀項目得分低于PN組，顯示EIN組的生存質量優于PN組。

本研究結果亦顯示EIN組術后肛門排氣時間及引流管拔除時間明顯早于PN組，肺炎并發癥及住院時間明顯少于PN組，進一步佐證了EIN能改善患者的預后，促進患者的快速康復。在本研究中，EIN組發生吻合口瘺例數少于PN組，但二者比較差異無統計學意義，可能與樣本量少、外科技術、個體差異等有關。同時本研究將生存質量量表與臨床結局進行相關性分析，得出二者有較高的相關性，且EIN組的相關系數絕對值高于PN組，即EIN組生存質量越高，術后排氣時間及拔管時間越早，肺炎并發癥越少，住院時間越短。

綜上所述，腔鏡食管癌根治術后患者早期應用EIN安全、可行、有效，能提高患者的近期生存質量、改善患者的預后、促進患者的快速康復。只要根據患者的耐受情況，制訂合適的腸內營養序貫療法，在規范的NST團隊協作管理下，將會使更多行此類手術的患者受益。但本研究存在樣本量較少、隨訪時間短等不足，本課題組后續將進一步擴大樣本量，進行長期大樣本隨訪分析加以佐證。

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