一個無先兆型偏頭痛家系9例

周倩倩 陶英賢 王菊莉

無先兆型偏頭痛（migraine without aura，MO）是一種常見的神經血管紊亂疾病，屬于偏頭痛最常見的一種亞型，占其70%。在最新版國際頭痛疾病分類標準（ICHD-Ⅲ）[1]中，除了頭痛發作外，其主要特點為單側性、搏動性及影響日常活動，伴隨畏光、畏聲、惡心、嘔吐等。目前認為MO為多基因遺傳病，主要與遺傳、物理和化學因素及激素的變化有關[2]。筆者對一個MO家系進行調查研究，并結合臨床表現分析該病的遺傳學特征，以提高臨床對該病的認識。

先證者（Ⅲ3）女性，43歲，醫生。18歲開始出現反復頭痛。18年前第一次發作，表現為一側顳部搏動樣疼痛，無明顯先兆，發作時無畏光、畏聲，不影響活動，約20min后頭痛消失。18年來，頭痛發作次數增加，程度也加重，每遇勞累、壓力及情緒波動而誘發，以一側顳部搏動樣疼痛為主，有時脹痛，偶有顳枕部頭痛等，發作時畏光、畏聲，頭頸部活動及日常活動均可使頭痛加重，睡眠、休息后頭痛減輕，偶有惡心、嘔吐等癥狀，每次發作時間數小時至數天不等，每年平均發作10余次，口服對乙酰氨基酚或阿司匹林去痛片類藥物可緩解頭痛。本次因勞累受涼后頭痛發作持續5d以上，伴頭昏、惡心、嘔吐、納差入院；其余臨床癥狀與前類似。查體：消瘦，急性病容，意識清楚，語言流利，合作；雙側瞳孔等大等圓，大小約0.3cm，光敏，無復視及眼震，無面舌癱，頸抗陰性，四肢肌力、肌張力正常，腱反射對稱存在，病理征未引出，感覺、共濟功能檢查正常。輔助檢查：頭顱CT及顱腦動脈成像均未見明顯異常。診斷：MO持續狀態。給予利扎曲坦10mg以及止嘔、營養支持等對癥治療后緩解。

家系調查家族4代19人，現存年齡最大者75歲，最小者13歲。可明確診斷為MO者9例，包括先證者（Ⅲ3）以及先證者的父親（Ⅱ3）、弟弟（Ⅲ2）、大伯（Ⅱ1）、二伯（Ⅱ7）、姑姑（Ⅲ5）、大表姐（Ⅲ1）、二表姐（Ⅲ6）。根據家人回憶，已故祖母（Ⅰ1）也有類似的頭痛發作。目前家系中所有發病患者為5女4男，均為青春期發病，在發作期自行服用止痛類藥物后頭痛緩解，在頭痛間歇期均無明顯異常表現。家系第Ⅳ代中有1例發病，頭痛與學習壓力大等環境因素相關；第Ⅲ代有1例男性未發病，是否發生偏頭痛有待進一步跟蹤隨訪。MO家系圖具體見圖1。

圖1 MO家系圖

討論本文報道的MO家系，幾乎先證者的所有直系親屬都患有MO，具有家族聚集性，與倪健強等[3]研究結果一致。這表明MO的發病有遺傳學基礎。家系中患者頭痛發作均與環境變化相關，表明遺傳基因與環境因素共同作用導致發病，符合多基因多因素疾病的特點。該家系為非常規常顯遺傳方式，符合多基因病遵循的非孟德爾遺傳模式。家系中發病男女比為4∶5，可能有性別遺傳傾向，與Jiang等[4]研究結果一致。

目前關于MO的發病機制尚未完全清楚，主要有神經元學說、三叉神經血管反射學說和皮層擴散抑制學說，其中以三叉神經血管反射學說為主導。近年來研究發現表觀遺傳學也可能是發病機制的一部分[6]。國內外對其研究主要集中在分子遺傳學方面，多數研究報道為廣泛性大樣本的基因研究成果，所使用的檢測方法多為基因連鎖分析、候選基因研究、全基因組關聯分析等。隨著全新DNA測序技術的誕生，全基因外顯子組測序（WES）被相關研究證實能準確找到家系中的疾病致病基因，是研究疾病家系理想的技術[4，6-8]。MO的臨床特點：發病表現出遺傳學特點，但也存在臨床散發病例；以一側顳部搏動樣疼痛為主，無明顯先兆，遇勞累、壓力、情緒波動、環境變化等誘發，發作時畏光、畏聲或惡心、嘔吐，日常體力活動時可頭痛加重，睡眠、休息后頭痛緩解，每次發作數小時至數天不等。偏頭痛的診斷主要依靠患者的臨床表現以及臨床醫生對其他疾病的排除[1]。

目前，對于MO的治療方法包括非藥物治療和藥物治療，其中曲坦類藥物作為急性期發作特異性藥物最為有效。曲坦類藥物的作用機制，可以通過研究得到的候選基因5-羥色胺（5-HT）相關基因來解釋[9]。因此，通過研究得到MO的致病突變基因來研制相對應的藥物，是治療該疾病的有效方式。

綜上所述，本家系中患者的發病有遺傳學基礎，且可能有性別遺傳傾向；遺傳基因需與環境因素共同作用；家系的遺傳方式符合非常規常顯遺傳方式；結合ICHD-Ⅲ中對于MO的診斷標準，本文報道的家系為MO家系。MO作為一種多基因遺傳病，其發生取決于主要的遺傳基因（易感基因）在多個雙小基因基礎上，并受到非基因因素的影響。由于它的遺傳模式是復雜的，如何識別它的易感基因已成為一個熱點課題。本家系盡管為小樣本，但從理論上講，一個人包含約20 000個編碼基因，其中約5%是罕見的致病突變。據推測，如果排序3個獨立（不相關）個人，我們有機會檢測出2～3（20 000×5%×5%×5%）個共享罕見的致病突變。因此，本家系可進一步應用WES技術來進行基因檢測與分析，為MO的基因篩查、發病機制、臨床靶向治療、新型偏頭痛藥物的研發與應用提供新線索。

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