表皮生長因子受體基因突變狀態與晚期肺腺癌一線化療療效的關系

廖玉婷 周娟 張為民

1廣州醫科大學研究生院（廣州 510010）；2廣州軍區廣州總醫院腫瘤科（廣州 510010）

在我國，肺癌的發病率及病死率仍居惡性腫瘤的第一位［1］。非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的 80% ～ 85%［2］。2017年NCCN指南明確指出，對于晚期NSCLC中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型一線、二線治療首選表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?TKI），而野生型則以含鉑兩藥方案化療為主。雖然EGFR突變型NSCLC患者EGFR?TKI治療反應率（response rate，RR）和無疾病進展時間（progression free survival，PFS）高于標準化療［3-5］，但只有接受化療和EGFR?TKI治療的總生存期最長［6］，且研究［7］顯示在EGFR突變型患者中，EGFR?TKI聯合化療PFS優于單藥EGFR?TKI（15.8個月vs.10.9個月）。因此，化療仍是晚期EGFR突變型NSCLC治療重要組成部分。遺憾的是，截至目前為止，對于NSCLC化療仍未有確定的生物標志物可預測其療效［8-9］。

2009年IPASS研究亞組分析顯示：晚期肺腺癌EGFR突變型患者一線化療客觀緩解率（objec?tive response rate，ORR）優于野生型（47.3%vs.23.5%）［5］，隨后的臨床研究［10-11］也提示 EGFR 突變狀態可能與化療療效相關，EGFR基因有望作為NSCLC化療療效的預測因子。本研究將RR及PFS做為主要研究指標、旨在于探討晚期肺腺癌EGFR突變狀態與一線不同化療方案間的相關性，為臨床個體化一線化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 入排標準

1.1.1 入組標準（1）經組織學或細胞學確診為肺腺癌；（2）治療前經組織學標本或血液標本檢測明確EGFR突變狀態；（3）臨床分期為ⅢB/Ⅳ期；（4）入組前未經過任何抗腫瘤治療；（5）一般狀態評分0～2分；（6）影像學存在可測量及評估病灶；（7）入組后至少接受2周期一線化療及2周期后有影像學復查；

1.1.2 排除標準（1）合并其他原發腫瘤；（2）臨床資料不完整。

1.2 臨床資料收集2010年1月至2016年12月在廣州軍區總醫院經組織學或細胞學確診、EGFR突變狀態明確并接受一線化療的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，經入排標準篩選后，最終共155例患者納入本研究。155例患者中，EGFR突變型65人，野生型90人，其中突變中19突變占46.2%，21突變占53.8%；中位年齡55歲（29～80歲）；男性占70.3%，女性占29.7%；吸煙47人，非吸煙108人；PS評分0～1分150人，2分5人；ⅢB期28人，Ⅳ期127人；化療方案中，培美曲塞聯合鉑類方案組48.4%，紫杉醇聯合鉑類方案組占43.2%，吉西他濱聯合鉑類方案組占8.4%。EGFR突變狀態與患者的一般臨床特征見表1。

1.3 方法

1.3.1 化療方案所有納入本研究的患者均采用每3周含鉑兩藥方案化療。具體化療方案如下：培美曲塞+鉑類、紫杉醇+鉑類、多西紫杉醇+鉑類、吉西他濱+鉑類；其中培美曲塞劑量為500 mg/m2，第1天，紫杉醇175 mg/m2，第1天，多西紫杉醇75 mg/m2，第1天，吉西他濱 1 000 mg/m2，第1、8天，順鉑 75 mg/m2，第1天（或第1～3天），卡鉑 AUC=5 d1。每例患者至少接受2周期化療，化療期間根據患者具體情況酌情調整用藥劑量及化療周期。

表1 EGFR突變狀態與患者臨床特征Tab.1 EGFR mutation status and the clinical characteristic of patients 例（%）

1.3.2 療效評價治療效果根據實體腫瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1）分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。其中RR定義為：2周期化療后，患者中CR+PR所占的百分比；PFS定義為：患者開始化療時間至疾病進展或死亡的時間。

1.3.3 統計學方法采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，RR之間的比較使用χ2檢驗，PFS使用Kaplan?Meier繪制生存曲線并接受Log?rank檢驗，Cox回歸模型對晚期肺腺癌PFS進行多因素分析。當P＜0.05時代表差異有統計學意義。

2 結果

2.1 EGFR突變狀態與RR的關系155例患者均接受一線化療方案治療，根據RECIST 1.1版標準，CR者 0例、PR者55例，SD者74例、PD者26例，總體RR為35.5%；其中EGFR突變型患RR為38.5%，野生型患者RR為33.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 EGFR突變狀態與PFS的關系直至觀察時間截點，155例患者中有102例可評估PFS，49例失訪，4例仍在隨訪中，中位PFS為5.7個月；其中突變型PFS為7.1個月（95%CI5.7～8.4個月），野生型中位PFS為5.0個月（95%CI4.2～5.7個月），差異具有統計學意義（P＜0.05，圖1）；多因素COX比例風險回歸分析表明：吸煙、EGFR突變狀態及含培美曲塞化療方案是晚期肺腺癌預后的獨立因素，而年齡、性別、PS狀態評分及臨床分期與晚期肺腺癌的預后無關（表2）。

表2 COX回歸分析模型對生存期的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of survival time by COX regression model

圖1 EGFR突變型與野生型患者的PFSFig.1 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type

2.3 EGFR突變狀態與化療方案之間關系

2.3.1 不同EGFR突變狀態下相同化療方案之間的比較含培美曲塞方案共75例，其中EGFR突變型27例，野生型48例，兩者RR之間的差異無統計學意義（37.0%vs.33.3%，P＞0.05）；EGFR突變型PFS為10.1個月，明顯高于野生型5.7個月，差異具有統計學意義（P＜0.05，圖2）。

2.3.2 相同EGFR突變狀態下不同化療方案之間的比較EGFR突變型中使用含培美曲塞組的患者有27例，非培美曲塞組38例，兩組的有效率分別為37.0%、39.4%，差異無統計學意義（P＞0.05）；而在PFS上，含培美曲塞組要明顯高于非培美曲塞組（10.1個月vs.5.1個月，P＜0.05）；EGFR野生型中，含培美曲塞組共48人，非培美曲塞組42人，兩者RR均為33.3%，而含培美曲塞組的PFS優于非培美曲塞組（5.7個月vs.4.1個月，P＜0.05）

圖2 含培美曲塞組中，EGFR突變型與野生型患者的PFSFig.2 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type in Pemetrexed?based chemotherapy group

3 討論

本研究中，筆者對155例EGFR突變狀態明確的晚期肺腺癌患者進行回顧性分析，結果顯示：EGFR突變型和野生型患者的化療RR分別為38.5%和33.3%，與既往的報道大體一致［12］。IPASS研究［5］及 KALIKAKI等［13］的研究發現EGFR 突變的NSCLC患者ORR顯著高于野生型，本研究結果顯示EGFR突變型RR雖稍高于野生型，但無統計差異，結果可能與下列因素有關：（1）觀測指標不同：本研究是回顧性研究，無法精確確認療效持續時間，只觀測RR，而IPASS及KALIKAKI等的研究觀測ORR；觀測指標不同可能導致的結果不同；（2）化療方案不同，IPASS研究選用紫杉醇聯合鉑類，我們的研究化療方案包括了多種化療藥物聯合鉑類；（3）本研究入組病例數較IPASS及KALIKAKI等的研究少，導致研究結果不同。

本研究結果發現：肺腺癌患者一線化療后，EGFR突變型患者比野生型患者具有更長的PFS，COX回歸模型多因素分析中提示EGFR突變狀態是晚期肺腺癌預后的獨立因素，這與WU等［12］報導的結果一致，他們亦發現晚期NSCLC患者一線化療后，EGFR突變型比野生型具有更長的PFS（5個月vs.3個月，P＜0.05），COX回歸模型顯示EGFR突變型是晚期NSCLC患者的獨立預后因素（HR=0.598，95%CI：0.372～0.961，P＜ 0.05）。但也有Meta分析［14］中提示晚期NSCLC患者EGFR突變型可能具有更高的ORR，但其PFS及總生存期（overall survival，OS）則與野生型無明顯差異。結果需行大型前瞻性臨床試驗進一步證實。

在本研究亞組分析中，無論是EGFR突變狀態如何，以培美曲塞為基礎的化療方案與其他一線化療方案RR相似，但在PFS上則要優于其他一線化療方案。在含培美曲塞方案中，EGFR突變型比野生型具有更長PFS（10.1個月vs.5.7個月，P＜0.05）。PARK等［15］的研究中顯示：晚期NSCLC中EGFR突變型患者二線接受培美曲塞單藥的RR與非培美曲塞聯合方案化療的RR差異無統計學意義（32.4%vs.17.4%，P＞0.05），但培美曲塞單藥組PFS優于非培美曲塞兩藥聯合方案組（4.2個月vs.2.7個月，P＜0.05），該研究結論與本文研究結論一致。KANG等［16］在EGFR野生型患者中對比培美曲塞聯合鉑類與非培美曲塞聯合鉑類對一線化療療效影響的研究中發現，含培美曲塞方案與非培美曲塞方案兩者有效率及PFS無明顯差異，本研究的RR跟KANG等發現一致，但在PFS上則不同，分析可能原因為：本研究入組均為Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者，且在含培美曲塞化療方案中大部分患者進行了維持化療，而KANG的研究中入組的除肺腺癌外還有其他非鱗癌的患者，且在含培美曲塞化療方案中大部分患者均未進行維持化療。

綜上所述，在晚期肺腺癌一線化療中，EGFR突變型患者的PFS優于野生型患者；無論EGFR突變與否，應用含培美曲塞方案患者均有較長的PFS，這種優勢在突變型中更顯著，提示EGFR基因突變狀態有可能成為篩選培美曲塞獲益人群的指標。本研究為回顧性研究且樣本量較小，結果有待前瞻性研究加以證實。

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