五苓散結合西醫治療腦轉移瘤腦水腫的療效及機制

沈有碧 鄭都 黃濤 薛道金 彭子壯

廣州中醫藥大學第二附屬醫院（廣東省中醫院）神經外科（廣州510405）

腦轉移瘤是顱內常見的惡性腫瘤，占顱內惡性腫瘤的10%～20%；大范圍腦水腫是轉移瘤的特征之一，腦水腫可以引起患者頭痛、惡心、嘔吐、語言障礙、肢體肌力減退、共濟失調、顱神經麻痹等臨床癥狀，上述癥狀往往貫穿患者整個病程，減輕腦水腫是改善腦轉移瘤患者臨床癥狀、提高其生存質量的關鍵。西醫治療常規使用脫水藥、利尿藥、激素等減輕腦水腫，長期的西藥治療容易引起腎功能損害、離子紊亂、消化道潰瘍等不良反應，如中斷治療后有可能引起腦水腫反彈效應［1］。目前中醫輔助治療腫瘤為臨床研究熱點之一，而運用中藥輔助治療腦轉移瘤腦水腫有其重要的臨床意義，五苓散作為治療“太陽經腑同病之蓄水證”的經方，其用于治療各種原因導致的腦水腫的效果得到臨床的肯定［2?5］。本研究自2014年3月至2017年8月，使用五苓散治療腦轉移瘤腦水腫患者30例，取得滿意的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準（1）納入標準：①所有病例均為經頭顱磁共振成像（magnetic resonance imag?ing，MRI）或病理檢查臨床確診為腦轉移瘤患者；②中醫辯證為水濕內停證；③能夠正常進食及配合口服中藥者。（2）排除標準：①入院時抽血檢查提示有離子紊亂、腎功能損害的患者；②合并有凝血機制障礙、低蛋白血癥，嚴重心、肺、肝、腎疾病及嚴重糖尿病的患者；③患者在近1個月內有顱腦手術史或口服其他中藥治療。

1.2 一般資料按照病例入選標準，60例患者按隨機數表法分為治療組和對照組（本研究經過廣州中醫藥大學第二臨床醫學院倫理委員會的批準，研究對象均全部簽署知情同意書）。采用單盲法，即對患者采取盲法，在不告知患者所進入組別下進行干預治療。治療組30例中，男20例，女10例；年齡40～68歲，平均（56.3± 8.04）歲；大腦半球轉移瘤24例，小腦轉移瘤6例，轉移瘤平均個數（2.03±1.32）個。對照組30例中，男19例，女11例；年齡39～74歲，平均（55.6± 8.25）歲；大腦半球轉移瘤23例，小腦轉移瘤7例，轉移瘤平均個數（1.97±1.27）個。兩組年齡、性別、轉移瘤所在位置及個數差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法兩組患者均按常規方法給予20%甘露醇125 mL每8～12小時1次，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg每12小時1次；并分別根據不同情況予調整血壓、降糖、抗感染、維持水電解質平衡等治療。治療組：在常規西醫治療基礎上使用五苓散口服：茯苓9 g、豬苓9 g、澤瀉15 g、白術9 g、桂枝6 g（上藥均采用廣州康美中藥材公司制作的中藥飲片）。每日1劑，水煎2遍，共煎藥汁600 mL，早晚2次分服，治療14 d為1個療程，服藥期間忌食油膩、生冷食物。

1.4 觀察指標（1）臨床療效比較：參考《中藥新藥臨床指導原則》癥狀分級量化標準（表1）［6］，制定腦轉移瘤引起腦水腫的伴隨癥狀分級量化標準，給治療前后癥狀評分，比較兩組間治療前后的療效差異。（2）腦水腫吸收率：所有病例均于治療開始時行頭顱MRI檢查，測量腦水腫容積；治療2周復查MRI，測量腦水腫容積。腦水腫容積（已減去腦轉移瘤本身容積）計算：參照多田氏公式（V＝1/2×長×寬×層面厚數）測量出開始治療時水腫容積V1，治療2周后腦水腫的容積V2，水腫吸收率由（V1?V2）／V1×100%表示，比較2周后兩組腦水腫吸收率差異。（3）神經功能缺損評分：按《美國國立衛生院神經功能缺損評》（NIHSS）評定，體征評分在治療開始前和治療2周后各評定1次，比較其評分差異。（4）血清血管內皮生長因子（VEGF）水平：治療前及治療2周后各測定1次，比較其差異。（5）治療2周內兩組出現離子紊亂、腎功能損害情況：治療第4、7、10、13天兩組均分別抽血行離子、腎功能檢查，比較兩組治療2周內出現低鉀血癥、低鈉血癥及腎功能損害患者的例數的差異。（6）利尿效果的差異：統計治療2周內患者每天的24小時入量及尿量，比較其差異。

表1 腦轉移瘤引起腦水腫的伴隨癥狀量化評分表Tab.1 Brain metastasis is an associated symptom of cerebral edema

1.5 統計學方法應用SPSS 13.0統計學軟件進行分析，計量資料以表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療2周后臨床療效比較治療組于治療2周后總有效率以及顯效率均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療2周后臨床療效比較Tab.2 Comparison of the clinical efficacy between two groups after 2 weeks 例

2.2 兩組治療2周后腦水腫吸收率、NIHSS評分、血清VEGF水平比較治療組治療2周后腦水腫吸收率優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組間NIHSS評分在治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05），在2周后治療組優于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。治療前兩組血清VEGF水平比較無統計學差異（P＞0.05），2周后治療組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療2周后腦水腫吸收率、NIHSS評分及血清VEGF水平比較Tab.3 Comparison of cerebral edema absorption rate，NIHSS score and serum VEGF level between two group in two weeks after treatment ±s

組別 例數治療組對照組t值P值30 30腦水腫吸收率（%）22.52±8.13 15.23±7.26 3.663 0.000 NIHSS評分治療前10.63±3.98 10.2±5.66 0.340 0.367治療后4.30±2.10 6.17±3.45 2.527 0.007血清VEGF水平（pg/mL）治療前413.82±63.48 419.26±67.97 0.320 0.375治療后273.78±26.56 304.91±39.94 3.554 0.000

2.3 兩組治療2周內出現離子紊亂及腎功能損害情況比較治療2周治療組出現低鉀血癥的例數低于對照組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組出現低鈉血癥的例數比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組出現腎功能損害的例數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療2周內電解質紊亂及腎損害的例數比較Tab.4 Comparison of electrolyte disorder and renal damage between two group within two weeks例

2.4 24 h出入量比較兩組24 h入量無統計學差異（P＞0.05），治療組的尿量多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 24 h出入量比較Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

表5 24 h出入量比較Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

?

3 討論

3.1 五苓散治療腦轉移瘤腦水腫中醫基礎及臨床效果中醫關于腦水腫的認識，明代醫家王肯堂明確提出：“瘀則成水，瘀則液外滲，則成水也”。認為瘀、水積滯于腦府而成腦水腫；故有學者認為腦水腫是“顱腦水瘀”證，認為該證是以水瘀互阻于腦內為主要病機，而表現出神明失主、頭痛、煩躁等腦水腫癥狀。五苓散出自《傷寒雜病論》，具有溫陽利水之效，由豬苓、茯苓、澤瀉、白術、桂枝五味藥組成，茯苓、豬苓、澤瀉淡滲利水，白術健脾燥濕，桂枝溫陽化氣利水，用于治療太陽蓄水證，隨著近代藥理研究及臨床應用逐漸深入，廣泛用于與水液代謝障礙有關的各系統疾病，其可系統調節水液代謝每個階段，當血管外之水分，即體腔及組織內水平衡被破壞時，或有多余水分，五苓散可調節使之平衡，并非單純的利水劑［7］。腦轉移瘤的腦水腫是以水濕內停為主要病機之一的水液代謝失常，根據“異病同治”的中醫治療原則，五苓散通過利水祛濕的作用，可調節腦內的水液代謝，繼而減輕腦水腫。本研究結果表明，使用五苓散＋西醫常規治療組的中醫癥候評分總有效率明顯優于單純西醫治療組（P＜0.05），且治療組的NIHSS評分優于對照組，能明顯減輕患者的臨床癥狀，具有良好的臨床效果。

3.2 五苓散減輕腦轉移瘤腦水腫的機制探討腦轉移瘤在CT和MRI上的典型特征為“小瘤體，大水腫”，目前對于腦腫瘤引起的腦瘤周圍水腫的發生機制有多種不同的觀點，涉及4個動力學過程：（1）繼發于腫瘤發生的異常血管內皮通透性增加；（2）腫瘤細胞分泌的一些細胞因子對血管通透性的影響，例如VEGF；（3）免疫學機制；（4）炎癥反應及其他［8］。VEGF是一種內皮細胞分裂原，由健康的細胞和腫瘤細胞產生，其可擴散的同二聚體糖蛋白是在生理和病理情況下血管生成的啟動因子，腫瘤進展與之密切相關［9］。VEGF被認為是腫瘤中血管生長最重要的因素之一［10］，臨床研究［11］表明，腦轉移瘤中VEGF表達與腦水腫呈正相關。同時越來越多的研究［12?13］表明血管內皮生長因子拮抗劑治療不同腫瘤伴腦轉移瘤，均取得一定療效。本研究中治療組治療2周后的VEGF水平較對照組明顯降低（P＜0.05），而治療組的腦水腫吸收率優于對照組（P＜0.05），因此，五苓散結合西醫常規治療比單純西醫的治療，更能明顯減輕腦轉移瘤腦水腫，其作用機制與降低血清VEGF水平有關。

3.3 五苓散對腎功能及內環境的影響五苓散的現代藥理研究表明，五苓散中茯苓、桂枝、白術、豬苓、澤瀉在動物實驗中均有明確的利尿作用，該方劑廣泛參與水、電解質、脂肪、糖、蛋白等方面的代謝，對水、電解質代謝有調整作用，能提高滲透壓的調定點。五苓散的利尿效果明顯，而且緩和、維持利尿時間更久，并參與到水和電解質的代謝［14］。本研究也發現治療組利尿效果優于對照組，且出現電解質紊亂例數明顯少于對照組（P＜0.05），這也提示相對西醫治療組，五苓散在利尿的同時并不會加重體內電解質的丟失。同時，兩組出現腎功能損害的例數無顯著差異（P＞0.05），提示口服五苓散并不會加重腎功能損害。

腦轉移瘤引起腦水腫，水腫體積越大一定程度上病情越嚴重，同時出現的臨床癥狀越多，減輕腦水腫為藥物治療腦轉移瘤的主要目標之一。中藥在腦轉移瘤引起的腦水腫方面配合西醫的常規治療，更好地提高了臨床療效，不同的切入點，為中醫藥在治療腦腫瘤方面提供了更為廣闊的思路。本研究表明五苓散聯合西醫治療腦轉移瘤腦水腫的療效比單純的西醫治療效果更加明顯，能改善神經功能及臨床癥狀，值得臨床應用及推廣。

［1］王倫軍，劉存文.創傷性腦水腫的臨床治療措施［J］.中國當代醫藥，2009，16（z1）：68?69.

［2］劉豐年.五苓散加味治療顱腦損傷腦水腫的臨床觀察［J］.內蒙古中醫藥，2014，33（12）：33?34.

［3］翟瑞華，張欽樸，袁素萍，等.五苓散治療腦水腫的療效分析［J］. 中國衛生標準管理，2016，19（7）：112?114.

［4］王躍.五苓散治療顱腦損傷腦水腫的療效觀察［J］.中國生化藥物雜志，2017，37（6）：124?125.

［5］劉芳芳，王愛梅，張軒萍.中西醫結合治療腦水腫臨床療效觀察［J］. 光明中醫，2011，26（1）：127?128.

［6］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2002.

［7］王元飛，劉舫.五苓散的現代藥理實驗研究與臨床應用概述［J］. 環球中醫藥，2010，3（1）：70?72.

［8］羅國才，劉建雄.腫瘤血管源性腦水腫研究進展［J］.中華神經醫學雜志，2005，4（8）：860?861.

［9］DVORAK H F.Discovery of vascular permeability factor（VPF）［J］.Exp Cell Res，2006，312（5）：522?526.

［10］FERRARA N.VEGF and the quest for tumour angiogenesis fac?tors［J］.Nature Reviews Cancer，2002，2（10）：795.

［11］ARII S，M A，UCHIDA S，et al.Implication of vascular endo?thelial growth factor in the development and metastasis of human cancers［J］.Human Cell，1999，12（1）：25?30.

［12］SANDLER A，HIRSH V，RECK M，et al.An evidence?based review of the incidence of CNS bleeding with anti?VEGF therapy in non?small cell lung cancer patients with brain metastases［J］.Lung Cancer，2012，78（1）：1?7.

［13］TT B，AG S，DI TOMASO E，et al.AZD2171，a pan?VEGF re?ceptor tyrosine kinase inhibitor，normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients［J］.Cancer Cell，2007，11（1）：83.

［14］張廷模.臨床中藥學［M］.上海：上海科學技術出版社，2012.