臍動脈彩色多普勒對監測狼瘡腎炎患者胎兒不良妊娠結局的臨床意義

王曉東 詹鐘平 田媛媛 王淑平 詹雁峰 陳冬瑩 梁柳琴

廣州中醫藥大學第一附屬醫院1超聲科，3婦產科（廣州 510006）；中山大學附屬第一醫院2風濕免疫科，4婦產科（廣州 510700）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，狼瘡腎炎（LN）是SLE最常見的系統損害。LN可導致胎兒不良妊娠結局（APOs）的發生風險增高，包括自然流產、死胎、早產以及胎兒宮內發育遲緩（IUGR）等［1］，因此在臨床中需要一種檢測手段可以監測LN患者APOs的發生以及胎兒生長發育情況，指導分娩時機，以減少胎兒APOs的發生和改善LN的妊娠結局。近年來，已有報道顯示胎兒臍動脈彩色多普勒可用于早期檢測正常妊娠人群的胎兒異常［2-3］，但是在LN中的研究尚缺乏。因此本研究回顧性分析LN患者的妊娠結局，并探討胎兒臍動脈彩色多普勒在監測LN患者合并APOs中的作用。

1 對象與方法

1.1 對象回顧性分析2010-2017年于中山大學第一附屬醫院、廣州中醫藥大學附屬第一醫院就診的狼瘡腎炎（LN）合并妊娠患者158例。狼瘡腎炎入選標準：（1）滿足1997年美國風濕病學會（ACR）制定的SLE診斷標準［4］；（2）腎臟受累：腎活檢證實或尿蛋白＞0.5 g/24 h或（3+）或管型尿或鏡下血尿。

1.2 資料收集的方法LN孕婦血常規、尿常規、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2GP?1抗體、補體、抗dsDNA抗體、抗SSA抗體。SLE疾病活動度采用妊娠期系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEPDAI）進行評估，分別于孕早期、孕中期、孕晚期進行病情評估，統計分析時取SLEPDAI最高值作為該次妊娠的疾病活動度。SLEPDAI＞4定義為孕期疾病活動，其中5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。剔除資料不全的患者。

1.3 胎兒臍動脈血流彩色多普勒超聲檢查104例孕婦在妊娠28～34周進行了臍動脈彩色多普勒檢查，采用GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率2～5 MHz。選用彩色多普勒取樣并選定3～6個頻譜波測定血流動力學參數值。測量部位選漂浮于羊水的臍帶橫斷面，選取形態一致、連續穩定的血流頻譜圖像。彩超參數中Vmax為臍動脈收縮期末最大血流速度；Vmin為舒張期末血流速度；S=Vmax，D=Vmin，S/D為Vmax/Vmin比值的縮寫；PI為搏動指數；RI為阻力指數。

1.4 胎兒不良妊娠結局（APOs）定義妊娠丟失包括治療性引產、人工流產、自然流產和死胎。早產即妊娠37周前活胎分娩。宮內發育遲緩（IUGR）即出生體重低于同孕齡同性別胎兒平均體重的2個標準差或第10個百分位數。宮內窘迫即胎兒在子宮內有缺氧和酸中毒征象，可危及胎兒健康和生命的綜合癥狀。孕早期定義為妊娠＜13周；孕中期定義為妊娠13～27周；孕晚期定義為妊娠≥28周至分娩。

1.5 統計學方法計量資料描述用平均數±標準差（）表示，組間比較計量資料采用t檢驗。計數資料以例數（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。診斷試驗采用描繪受試者運算特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，同時選擇最佳截斷點，計算最佳截點時敏感度、特異度性、陽性預測值、陰性預測值。以上統計學計算采用SPSS 16.0軟件進行分析，P＜0.05示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料LN患者妊娠時平均年齡為（28.8±4.1）歲（19～38歲），共有39例為妊娠期初發LN，119例為妊娠前已確診LN。初發LN患者中，首次妊娠27例，再次妊娠12例；119例既往診斷LN患者中，97例為首次妊娠，22例為再次妊娠，其中10例既往有不良妊娠結局（2例妊娠丟失，5例早產，4例IUGR，2例新生兒狼瘡）。

2.2 LN患者妊娠結局118例（74.7%）患者發生1種或1種以上胎兒APOs，40例（25.3%）未發生任何胎兒APOs。54例（34.2%）發生妊娠丟失，其中妊娠期初發LN患者中22例（56.4%，22/39）發生妊娠丟失，既往診斷LN患者中32例（26.9%，32/119）發生妊娠丟失。妊娠丟失包括自然流產20例，人工流產9例，治療性引產25例，均發生在28周之前。104例（65.8%）活胎分娩，新生兒出生體重為（2 450.2±646.3）g（790.0～3950.0 g），其中足月產49例，早產55例，IUGR 24例，胎兒宮內窘迫14例，新生兒狼瘡9例（表1）。

表1 狼瘡腎炎患者的妊娠結局Tab.1 Fetal outcomes in pregnant women with LN

2.3 LN患者妊娠期病情特點所有入組患者中，35例（22.2%）妊娠過程病情保持平穩，123例（77.8%）在妊娠過程出現不同程度的狼瘡病情活動［妊娠初發LN的患者中，14例（35.9%）發生于孕早期，17例（43.6%）發生于孕中期，8例（20.5%）發生于孕晚期；既往有LN病史的妊娠患者，13例（15.5%）發生于孕早期，29例（34.5%）發生于孕中期，42例（50.0%）發生于孕晚期］。妊娠過程中，LN的臨床表現以蛋白尿（74.1%，117/158）和血尿（58.2%，92/158）為主，部分患者出現管型尿（20.3%，32/158）和血肌酐升高（11.4%，18/158）。出現APOs組的孕期處于病情活動的比例以及蛋白尿、血尿、管型尿、白細胞減少、血小板減少、低蛋白血癥的發生率均高于未出現APOs組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗室檢查方面，出現APOs組的抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體、抗β2GP?1抗體陽性率和低補體血癥發生率均高于未合并APOs組，組間差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 狼瘡腎炎合并妊娠患者有無不良妊娠結局的臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical manifestations between LN pregnancies with and without APOs 例（%）

2.4 胎兒臍動脈彩色多普勒結果在所有LN合并妊娠患者中，共104例于妊娠28～34周行胎兒臍動脈彩色多普勒檢查，其中發生APOs的有64例（61.5%，64/104）。LN患者出現APOs組的檢查孕周為（31.5±1.9）周，未出現APOs組的檢查孕周為（31.9±1.7）周，2組的檢查孕周無統計學差異。出現APOs組的PI、RI、S/D均高于未發生APOs組，組間差異有統計學意義（表3）。

表3 LN患者臍動脈彩色多普勒參數±sTab.3 Fetal umbilical artery doppler index in LN pregnancies

表3 LN患者臍動脈彩色多普勒參數±sTab.3 Fetal umbilical artery doppler index in LN pregnancies

參數PI RI S/D有APOs組（n=64）0.9±0.2 0.6±0.3 2.6±0.7無APOs組（n=40）0.7±0.2 0.5±0.1 2.1±0.4 P值0.001 0.004＜0.001

表4 臍動脈彩色多普勒預測狼瘡腎炎患者不良妊娠結局的診斷實驗Tab.4 Diagnostic test of the umbilical artery ultrasound for prediction APOs in LN pregnancies

2.5 胎兒臍動脈彩色多普勒對APOs的預測作用本研究對胎兒臍動脈彩色多普勒參數對APOs的預測作用進行了診斷實驗，ROC曲線見圖1。PI、RI、S/D三個不同多普勒參數的曲線下方面積分別為0.7（0.6～0.8）、0.7（0.6～0.8）和0.7（0.6～0.8）；三個參數的曲線下方面積均＞0.5，提示胎兒臍動脈彩色多普勒在預測LN出現APOs方面具有重要意義。通過ROC曲線計算可得到不同孕周PI、RI、S/D三個不同多普勒參數的最佳截點。利用ROC曲線的最大約登指數計算，判斷PI預測LN患者發生APOs的最佳診斷界限值為0.9，敏感度為28.3%，特異度為97.2%；RI的最佳診斷界限值為0.6，敏感度為45.7%，特異度為80.6%；S/D的最佳診斷界限值為2.5，敏感度為39.1%，特異度為90.0%（表4）。

3 討論

SLE最常累及的器官是腎臟，LN合并妊娠屬于高危妊娠。本研究結果顯示妊娠丟失和早產是LN患者最常見的不良妊娠結局。本研究中妊娠丟失率為34.2%，其中妊娠初發LN患者的妊娠丟失率高達56.4%，高于妊娠前診斷LN的患者（26.9%），是妊娠丟失的主要原因，這與既往的報道類似［5］。早產是影響圍產兒預后以及遠期并發癥的主要因素，本研究中早產發生率為34.8%，明顯高于中國健康孕婦（6.2～7.2%）［6］。國外進行的一項meta分析顯示SLE妊娠的早產率為39.4%，與本研究接近。此外，本研究中IUGR和胎兒宮內窘迫的發生率分別為15.2%和8.9%，高于正常孕婦［7］。因此，LN妊娠的APOs發生率高，尤其以妊娠丟失和早產的發生風險高。

圖1 臍動脈彩色多普勒預測狼瘡腎炎患者不良妊娠結局的ROC曲線Fig.1 ROC curves of umbilical artery Doppler in the prediction for APOs in LN patients

本研究發現出現APOs組的LN孕婦妊娠期病情活動（包括SLEPDAI、活動性狼瘡腎炎、低蛋白血癥、白細胞減少和血小板減少）以及免疫學異常（包括抗dsDNA抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性、抗β2GP?1抗體陽性和低補體血癥）發生率高于未出現APOs組。這提示我們對于孕期出現SLE相關癥狀尤其是白細胞減少、血小板減低和蛋白尿、血尿的患者應進行抗核抗體等相關免疫學指標的檢測，排除有無妊娠期初發LN的可能性，一旦確診應盡早進行治療。對于既往診斷LN的患者，需在孕期密切監測血尿常規、血白蛋白、補體等相關指標，以便盡早發現LN病情活動，及時調整治療方案，減少不良妊娠結局的發生。

臍帶作為母體與胎兒氣體交換、營養物質供應和代謝產物排出的唯一通道，臍動脈血流參數能反映胎盤血管的改變，其變化與胎盤微血管解剖有內在的聯系，能反映胎盤的灌注情況。PI反映血管彈性，RI反映外周阻力，S/D反映心動周期中血流速度變化的幅度。在正常妊娠的情況下，隨著孕周增大，PI、RI、S/D值呈逐漸降低趨勢。SLE可引起胎盤血管炎性壞死以及血管腔內血栓形成，使得胎盤灌注不良、缺血，嚴重者甚至出現胎盤結構性改變。臍動脈血流參數PI、RI、S/D值顯著增高，圍產期并發癥也隨之增加［8］。本研究結果提示LN合并APOs組臍動脈血流S/D比值、PI、RI均高于未出現APOs組，因此臍動脈彩色多普勒是可用于監測LN不良妊娠結局的發生。本研究中，臍動脈彩色多普勒超聲三個參數的特異性高，可達80%以上，臨床上對PI＞0.9或RI＞0.6或S/D＞2.5的患者應密切監測，以獲得更好的妊娠結局。

本研究的創新之處在于系統性地分析了LN妊娠患者出現不良妊娠結局的情況，以及胎兒臍動脈彩超的監測價值，提供了堅實的理論基礎。不足之處在于，本研究是回顧性分析，存在選擇偏倚，未來仍需要大樣本的前瞻性研究來進行深入探討。

綜上所述，LN患者不良妊娠結局發生率高，尤其是妊娠丟失和早產。臍動脈彩色多普勒檢查是監測LN患者孕晚期胎兒生長情況的重要無創手段。對于妊娠期出現腎臟損害的孕婦應盡早進行自身抗體的篩查，一旦診斷為LN應監測母胎情況，及時給予個體化治療。對于既往診斷LN的患者，需由風濕科醫生和產科醫生共同密切監測，加強圍產期管理。

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